Бохян ваган юрикович

Маркеры клеточной пролиферации (Ki67) при АКР и их диагностическая и рогностическая роль.

Классификации UICC и ENSAT отличаются по группировкам по стадиям, определение критериев «T» и «N» одинаково. Принципиальное различие заключается в том, что к 4 стадии по ENSAT относят только случаи с отдаленными метастазами. Распространенность «T3N1», «T4N0-1» традиционно, еще с времен MacFarlane и по сегодняшний день согласно классификации UICC, относящиеся к IV стадии, предлагают отнести к III стадии.

Исследование Итальянско-немецкого реестра по АКР не выявило статистически достоверной разницы в выживаемости среди больных со II и III стадией заболевания [70]. Эти данные были подтверждены при анализе 16 регистров SEER в США, включавших 573 больных с АКР, 375 из которых были оперированы [111]. Также не было достоверной разницы в выживаемости при сравнении II и III стадии, и даже при сравнении I и II, I и III стадии.

5-летняя выживаемость составила 73,9%, 68,8%, 57,1% и 12,5% при I,I,III и III стадии соответственно. Когда стадировали по системе ENSAT, 5-летняя выживаемость при I-IV стадии составила 73,9%, 68,8%, 44,1% и 6,9% соответственно, и разница была достоверной кроме, сравнений I и III, I и II стадий. Вероятно это было связано с тем обстоятельством, что было всего 19 больных с I стадией.

Тем не менее, разница выживаемости между III и IV, II и IV стадиями была достоверной, что обосновывает классификацию местнораспространенных опухолей без отдаленных метастазов к III а не к IV стадии. Впрочем, учитывая ретроспективный характер этих исследований, включавших больных за не одно десятилетие, нельзя исключить неравнозначности и неточности в стадировании. Так или иначе, действующая классификация UICC последней редакции (2010г.) не пересмотрена.

В 2015г проводили повторный анализ данных регистра ENSAT по АКР (включающий 463 больных из Италии, Германии, Франции и Нидерландов) относительно прогностической значимости классификаций [107]. Для определения прогностической значимости поражения лимфоузлов и крупных вен были предложены и анализированы модификации классификации (mENSAT-1 и mENSAT-2).

В частности, III стадия была определена как T3-4N0M0, были стадии IVa, IVb, IVc в зависимости от количества пораженных органов (где «N » считался как орган). Было показано, что венозная инвазия не ухудшает прогноз у больных с III стадией; поражение лимфоузлов было отнесено к IY стадии. При этом, как отмечают авторы, накоплено больше данных по венозной инвазии и результатам хирургического лечения этих больных, что нельзя говорить о поражении лимфоузлов при АКР. Соответственно, модификация классификации требует дальнейших изучений.

1) трансабдоминальные; 2) трансторакальные; 3) внеполостные [11, 25]. В свою очередь трансабдоминальные доступы включают разные виды лапаротомии (вертикальной, поперечной, косой), трансторакальные подразделяются на тораколюмбальные и торакоабдоминальные. Внеполостные оперативные доступы (люмботомия) не связаны со вскрытием брюшной и плевральной полостей.

Каждый из доступов имеет свои особенности. Строго определенных показаний к выбору того или иного доступа до настоящего времени нет [11, 22]. Преимущества чрезбрюшинных доступов при злокачественных опухолях описаны уже давно: они позволяют выполнить ревизию и манипуляции не только на обоих надпочечниках, но и органах малого таза, забрюшинного пространства [45].

Из большого разнообразия лапаротомных доступов предпочтения как правило отдается верхнесрединной лапаротомии. Однако некоторые авторы отмечают недостатки этого доступа, такие как недостаточный размер операционной раны, что затрудняет адекватный обзор, особенно при выделении сосудов надпочечника [22].

Поэтому многие хирурги отдают предпочтение поперечным лапаротомиям (подреберная, двухподреберная, сочетанная со срединным разрезом), так как по их мнению они обеспечивают лучшие условия для визуализации надпочечников, ревизии органов брюшной полости и значительной части забрюшинного пространства [11, 22].

Однако пока еще широко применяются внеполостные (поясничные, задние) доступы к надпочечникам, в том числе при адренокортикальном раке. Наиболее часто используют поддиафрагмальный боковой внебрюшинный доступ, предложенный Hartenbach W. в 1960г. [85]. К достоинствам доступа, по мнению его сторонников, относятся относительная техническая простота, отсутствие в пределах операционной раны жизненно важных органов и сохранение целостности брюшины и плевры.

Некоторые авторы (Комиссаренко И.В., Рыбаков СИ., 1984) считают внебрюшинные поясничные доступы оптимальными независимо от гормональной активности опухоли, возраста и состояния больных [14]. В.Н.Чернышев (1985) считает такой доступ (в сочетании с резекцией ребра) лучшим для вмешательства на гиперплазированных надпочечниках, а также для удаления опухолей диаметром до 6-8 см [24].

Есть данные, что поясничные доступы к надпочечнику (при различных его заболеваниях) применяют чаще, чем лапаротомные [11,22]. По данным Калинина А.П. (2000), оперировано почти 1000 больных с заболеваниями надпочечников, большинство операций выполнено люмбальным доступом, за последнее десятилетие отмечается увеличение доли торакофренолюмботомных доступов. Nies Ch. (2002) отмечает, что задний доступ был одним из самых популярных до введения лапароскопического, для опухолей до 5-6см [124].

Общая выживаемость после хирургического лечения – анализ пропорциональных рисков по Cox

Клиническая оценка гормональной активности — наиболее старый подход. Однако, очевидная клиническая картина гипрепродукции определенного гормона не всегда совпадает с ожидаемым морфологическим диагнозом, а также нередко имеются сложности клинической оценки и многогранность гормональных нарушений при опухолях надпочечников. С 90гг.

все шире в клинику внедрялась лабораторная оценка гормонального статуса. Доминирующий подход -лабораторное подтверждение клинической гормональной активности. Как правило исследовали метаболиты стероидных гормонов в моче (17-кетостероиды). В тот период к аналогичному подходу при АКР придерживались также другие клиники, например противораковый центр Sloan-Kettering. Гормонально-активными считали только случаи с клиническими проявлениями, но не повышение уровня одного или нескольких гормонов в крови [148].

пмоль/л (пмоль/л х 4,541= пг/мл) ДГЭА-С (дегидроэпиандостерон сульфат) в сыворотке крови, референсные значения в зависимости от пола и возраста (мкмоль/л): 14-20 лет: жен. 1,1 — 10,7; муж. 0,6 — 9,7 20-30 лет: жен. 1,8 — 10,3; муж. 7,6 — 17,4 30-40 лет: жен. 1,2 — 7,3; муж. 3,3 — 14,1 40-50 лет: жен. 0,9 — 6,5; муж.

2,6- 14,4 50-60 лет: жен. 0,7 — 5,4; муж. 1,9 — 8,4 60-70 лет: жен. 0,4 — 3,5; муж. 1,1 — 7,9 лет: жен. 0,5 — 2,4; муж. 0,8 — 4,7 Исследование других андрогенов и эстрогенов (тестостерон, 17-оксипрогестерон и др.) проводилось эпизодически, данные исключены из анализа. При повышении кортизола, для уменьшения числа ложноположительных диагнозов гиперкортицизма в качестве контрольного теста определяли в утренние часы уровень АКТГ.

Подавленный уровень АКТГ подтверждает диагноз синдрома Кушинга у пациентов с опухолями надпочечников [3, 17]. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако может служить подтверждающим признаком субклинических проявлений гиперкортицизма в этой группе больных. У части пациентов исследовали суточную экскрецию мочой метанефрина и норметанефрина для исключения продукции катехоламинов опухолью.

Современная тенденция в хирургии АКР — клинико-лабораторная оценка гормональной активности опухоли с изучением также субклинической гормональной активности. Субклиническая (не манифестирующая клинически) гормональная активность изучалась с помощью малой дексаметазоновой пробы. Малая дексаметазоновая проба заключается в следующем: в 23ч.

накануне исследования вводят 1мг дексаметазона (per os). На следующий день в промежутке 8-9ч. утра исследуют уровень кортизола в крови. Снижение уровня кортизола 50нмоль/л и меньше говорит об отрицательной пробе и указывает на отсутствие субклинической гормональной активности. Уровень кортизола выше 50нмоль/л говорит о АКТГ-независимом гиперкортицизме.

Дексаметазоновую пробу мы проводили как правило после исследования гормонального профиля у больных, без клинических гормональных нарушений, с повышенным или нормальным уровнем кортизола в крови.

Что касается диагностики гиперальдостеронизма, в первую очередь исключали гипертоническую болезнь, а также артериальную гипертензию, которая сопровождает нередко синдром Кушинга. Первичный гиперальдостеронизм диагностировался лабораторно на основании изучения уровня альдостерона в сыворотке, активности ренина плазмы и их соотношения.

Исследование кетостероидов в суточной моче было широко распространено в 80-90гг., но за последнее десятилетие практически не применялось. Исследовали 17-кетостероиды, метаболиты преимущественно половых гормонов. Исследование 11-окси-17-кетостероидов, метаболитов кортизона, кортизола, 11-гидроксиандростендиона, проводилась в единичных случаях, данные исключены из анализа.

17-КС исследованы у 61 больного, средняя суточная экскреция составила 45мг/сут. (а — 78,23мг/сут.). Высокая средняя суточная экскреция говорит о том, что исследование назначали не как скрининговый тест, а при подозрении на гормонально активную опухоль. При гормонально активных опухолях 17-КС исследованы у 17 больных (М — 62,96, а — 20), при гормонально неактивных — у 44 больных (М — 38,1, а — 11,66). Разница статистически не достоверна (p=0,5).

Кортизол в крови исследовался у 48 больных, средний уровень составил 674,5нмоль/л, (а — 516,3). При гормонально неактивных опухолях кортизол в крови оценивался у 24 больных, средняя концентрация составила 363,9 нмоль/л (а — 231), при гормонально активных опухолях — у 24 больных средняя концентрация составила 985 нмоль/л (а — 529,2), разница статистически достоверна (p=0,001).

ДГЭА-С исследовался у 19 больных, средний уровень составил 13,4 мкмоль/л, (а — 9,7). При гормонально неактивных опухолях ДГЭА-С в крови оценивался у 7 больных, средняя концентрация составила 8, мкмоль/л (а — 8,1), при гормонально активных опухолях — у 12 больных средняя концентрация составила 16,13 мкмоль/л (а — 9,66), разница статистически не достоверна (p=0,5).

Этот доступ однако, по нашему мнению, учитывая наш опыт предыдущих лет, не соответствует требованиям, предъявляемым к онкологическим операциям. В числе которых – условия для выполнения радикальной адреналэктомии в пределах здоровых тканей, без повреждения капсулы опухоли, для полноценной визуализации окружающих органов и крупных сосудов, для ревизии брюшной полости, для удаления регионарных лимфоузлов.

Основной доступ при АКР у нас в клинике на сегодняшний день – срединная лапаротомия, выполнена у 62% больных. Это оптимальный, при этом – малотравматичный доступ, который при определенном опыте обеспечивает условия для выполнения адреналэктомии как слева, так и справа, в том числе при больших, местно-распространенных опухолях.

Обязательным условием являются современная анестезия с глубокой миорелаксацией и применение ранорасширителей, прикрепляемых к операционному столу. При правостороннем поражении, для полноценной визуализации надпочечника, НПВ и безопасных манипуляций на них, требуется мобилизация правой доли печени с ее ротацией налево, мобилизация 12-перстной кишки по Кохеру.

При левостороннем поражении – мобилизация нисходящей ободочной кишки, селезенки и хвоста поджелудочной железы, со смещением их медиально. Срединная лапаротомия также позволяет, при необходимости, выполнить ревизию и манипуляцию на противоположном надпочечнике. Один из больных с двусторонним поражением оперирован таким доступом.

Двухподреберный доступ, иногда дополняемый вертикальным срединным разрезом вверх до мечевидного отростка (доступ «шеврон»), обеспечивает хороший доступ одновременно к обеим надпочечникам, органам верхнего этажа брюшной полости, в том числе крупным сосудам. Применяли этот доступ при правостороннем или билатеральном поражении, при больших, местнораспространенных опухолях (средний размер опухоли – 17,5см).

У больного с билатеральным поражением размеры составили 24см справа и 8см слева. У двух больных выполнена тромбэктомия из НПВ. Недостаток двухподреберного доступа – травматичность и более выраженный болевой синдром по сравнению со срединной лапаротомией. Здесь нужно отметить, что по некоторым данным поперечная лапаротомия по сравнению со срединной является менее травматичным и более щадящим в отношении нарушения биомеханики дыхания [137].

Подреберные и трансректальные доступы (слева или справа) в настоящее время в клинике практически не применяются, они полностью вытеснены срединной лапаротомией.

Второй основной доступ после лапаротомии – тораколапаротомия. Мы рассматриваем этот доступ как «расширение» именно лапаротомного, а не бокового доступа, поскольку вектор оперативного действия при этом направлен спереди назад, а не наоборот. При тораколапаротомии возможны две позиции пациента на операционном столе: 1.

Такой доступ не усугубляет операционное поле при работе на контралатеральной стороне от срединной линии, и одновременно создает более благоприятные условия для выполнения торакотомной части разреза.

Технические аспекты адреналэктомии этим доступом подробно описаны [138]. Мы выполняем тораколапаротомию при АКР по VII, VIII или IX межреберью (чаще – по VIII), без резекции ребра. Этот доступ требует диафрагматомии, которая выполняется С-образно, как правило частично, в необходимом объеме для установки ранорасширителя и расширении раны в нужных пределах.

Чаще применяли тораколапаротомию при правосторонней локализации опухоли. Основное показание к этому разрезу – большие, местнораспространенные опухоли. Средний размер опухоли у больных, оперированных тораколапаротомным доступом составил 16,2см, лапаротомным доступом – 14,4см (p=0,2). Тораколапаротомия создает более благоприятные условия для мобилизации правой доли печени при подрастании опухоли к ней, уменьшая вероятность повреждения капсулы опухоли или печени, при сравнении с лапаротомным доступом.

Лапароскопия при АКР в клинике применялась исключительно при маленьких опухолях, размеры у трех больных составили 4, 4,8 и 6см. Позиция нашей клиники – не применять лапароскопию при АКР.

Морфологическая верификация диагноза до лечения

Статистические расчеты проведены согласно к рекомендациям по статистическому анализу медицинских данных [6, 18, 102]. Статистический анализ проводился с помощью пакета «Statistica 6.0» [19].

Количественные данные приведены с указанием среднего значения (М), стандартного отклонения (), диапазона. Достоверность различий качественных показателей определялась по критерию % с поправкой Йейтса на непрерывность, или по двустороннему варианту точного критерия Фишера (при значении ожидаемых чисел меньше пяти).

Ранговые критерии сравнивали по U-тесту Манна-Уитни (для сравнения двух групп) или Крускала-Уоллиса (для сравнения трех и более групп), при необходимости, для множественного сравнения применяли критерий Данна.

Для анализа корреляции количественными или ранговыми критериями применяли непараметрический коэффициент Спирмена (rs). Корреляцию между признаками считали слабую при значении коэффициента до 0,25, умеренную -при 0,25-0,75 и сильную — при 0,75-1.

Отдаленные результаты представлены в виде актуриальной выживаемости, рассчитанной по методу Kaplan-Meier. Достоверность различий между двумя группами определялась по логарифмическому ранговому (log-rank) критерию. Выбор критерия обусловлен значительной долей цензурированных наблюдений и большими сроками наблюдения [102].

Для оценки прогностического значения исследуемых факторов построены прогностические модели регрессионного анализа [16, 102]. Влияние различных анализируемых факторов на продолжительность жизни определяли с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков по Cox, применяя прикладную программу для персонального компьютера SPSS [5, 7].

Регрессия Кокса, или модель пропорциональных рисков – графическое построение и математическое представление в виде коэффициентов регрессионного уравнения, экспонент коэффициентов (отношения рисков) риска наступления события как функции, зависящей от времени, и оценка влияния каждой из независимых переменных на этот риск.

Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля проводился при помощи статистики Вальда (Wald), использующей распределение 2 и представляющей собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке. В качестве выходного параметра модель выдает отношение рисков и его доверительный интервал. Отношение рисков (hazard ratio) – это оценка отношение интенсивностей функции риска в группах, рассчитанные для любого момента времени [56].

С помощью метода бинарной логистической регрессии исследовали зависимость дихотомических переменных (например, наступление рецидива болезни: да или нет) от независимых переменных, имеющих любой вид шкалы [19]. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных по модели Кокса, с выводом коэффициентов регрессии для каждой такой переменной и её статистической значимости.

Экспоненты коэффициентов логистической регрессии с учётом 95% доверительного интервала использовались как отношения рисков (ОР) в качестве оценки вероятности наступления изучаемого бинарного события по представляемой переменной в совокупности всех представленных статистически значимых переменных. Если для какого-либо из коэффициентов уровень значимости был меньше 0,05, то нулевая гипотеза о том, что ОР =1, то есть исследуемый фактор не ассоциирован с изучаемым событием, не отклонялась.

Многофакторный (многомерный) анализ проведен с включением в уравнение только факторов, имеющих достоверное значение (уровень значимости от 0,05 до 0,1). Переменные включались в модель с помощью автоматизированного алгоритма их подбора: методом прямого пошагового включения (forward) или обратного пошагового исключения (backward).

При пошаговом включении в регрессию постепенно, по одной на каждом шаге, дополнительно вводились независимые переменные (имеющие уровень значимости до 0,1) в порядке убывания их объясняющей силы, регрессия каждый раз оценивался, и в случае не улучшения объясняющего качества регрессии процесс добора независимых переменных прекращался. Оценки качества регрессии осуществлялся на основании теста максимального правдоподобия (likelihood ratio).

Таким образом, частота отдаленных метастазов при АКР не зависела от размера опухоли, возраста, пола больных. Гормонально активные опухоли к моменту диагностики чаще оказывались метастатическими. В подавляющем большинстве случаев метастазы в печени при АКР были подкапсульными, и редко – интрапаренхиматозными.

Пункционная биопсия с цитологическим исследованием мазка позволяла получать верификацию «рак» в половине случаев. Так как злокачественный характер опухоли надпочечника при ее больших размерах как правило не вызывает сомнений, становится очевидным, что информативность тонкоигольной пункционной биопсии остается невысокой для диагностики рака коры надпочечников.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия про рак
Adblock detector