Клинические испытания — это… Что такое Клинические испытания?

Клинические исследования как этап разработки лекарственных препаратов

По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (англ.)русск. (PhRMA), из 10 тыс. лекарств-кандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику.[5]

Только 11 % препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14 % препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15 % кардиологических препаратов, 20 % препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27 % онкологических препаратов и 40 % антибиотиков, перешедших на этап клинических исследований, получают в США разрешение на маркетинг.[6]

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

В 2009 году американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) зарегистрировало 34 инновационных препарата, в 2008 году — 31, в 2007 году — 23 и пр.[7]

C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1,3 млрд долларов США.[8][9]

Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет и стоит 0,8-1,2 млрд долларов США.[10]

За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований и пр. — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65 %). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59 % (21 %), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48 % (30 %). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней (70 %).[11]

Во всем мире в 2009 году было инициировано 17 057 клинических исследований.[12]

Международный день клинических исследований

Международный день клинических исследований отмечается 20 мая. Впервые этот праздник отмечался в 2005 году по предложению European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) — некоммерческой организации, целью которой является содействие проведению международных клинических исследований в Европе.

Международный день клинических исследований был учрежден, чтобы повысить осведомленность общества о важности клинических исследований, и в память о первом задокументированном исследовании, которое в 1747 году на борту корабля «Солсбери» начал шотландский морской врач Джеймс Линд. Джеймс Линд сравнивал действие шести различных продуктов у 12 моряков, больных цингой.

У всех моряков были одни и те же симптомы — кровоточащие десны, сыпь, слабость. Их разместили в одной части корабля, их основной рацион был одинаковым. Линд считал, что причиной цинги было гниение тела и что остановить его можно при помощи кислот. Поэтому он решил ввести в рацион моряков кислые продукты.

Он разделил моряков на 6 групп по 2 человека в каждой: моряки в первой группе получали сидр, во второй — разбавленную серную кислоту, в третьей — морскую воду, в четвертой — уксус, в пятой — смесь из специй, в шестой — по два апельсина и лимону. Лечение больных, получавших апельсины и лимоны, пришлось прекратить через 6 дней, потому что фрукты закончились.

Однако 6 дней было достаточно, чтобы один моряк выздоровел полностью и смог вернуться к работе, а самочувствие второго улучшилось настолько, что он смог ухаживать за остальными больными. Результаты эксперимента Джеймс Линд опубликовал в 1753 году в работе «Лечение цинги», где предложил использовать цитрусовые для профилактики болезни.

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества.

Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Обзор

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам с ишемической болезнью сердца?».

Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всю популяцию больных ишемической болезнью сердца благодаря специальным статистическим методам.[4] К планированию клинического исследования всегда привлекаются специалисты в области биомедицинской статистики.

Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследования репрезентативными. Прежде чем начать полномасштабные клинические исследования, обычно проводят серию поисковых исследований. Они необходимы для правильного планирования последующих исследований. Решение о том, с чем — одним препаратом, несколькими препаратами или плацебо — следует сравнивать изучаемый препарат, какие группы пациентов следует привлечь к участию в исследовании, принимается с учетом рекомендаций экспертов — учёных, изучающих это заболевание, а также специалистов в сфере клинических исследований.[4]

Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах.

В ходе исследования врачи-исследователи набирают пациентов в соответствии с заранее определёнными характеристиками (критериями отбора) и собирают информацию об их здоровье во время участия в исследовании (результаты лабораторных анализов, информация о концентрации препарата в крови, о наличии или отсутствии изменений в состоянии здоровья и пр.). Затем исследователи направляют собранную информацию в центр обработки данных, где её анализируют и статистически обобщают.

Анализ данных — заключительный этап клинического исследования, отвечающий на поставленные вопросы, подтверждающий или не подтверждающий справедливость статистических гипотез, а иногда позволяющий сформулировать новые.

Примеры целей клинических исследований:

  • Оценка безопасности и эффективности нового препарата у пациентов с определённым заболеванием (например, у пациентов с болезнью Альцгеймера),
  • Оценка безопасности и эффективности различных дозировок препарата, который уже используется в широкой медицинской практике (например, 10 мг в сравнении с 5 мг),
  • Оценка безопасности и эффективности препарата, уже применяемого в широкой медицинской практике препарата, по новому показанию,
  • Оценка того, является ли новый лекарственный препарат более эффективным для лечения определённого заболевания, чем препарат, уже используемый в широкой медицинской практике (сравнение изучаемого препарата с «золотым стандартом»),
  • Сравнение эффективности двух уже применяемых в медицинское практике препаратов для лечения определённого заболевания (например, терапия А в сравнении с терапией B).

В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.

Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования.[13] Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно.

Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.

Этические проблемы и клинические исследования

Разработка лекарственных препаратов и их клинические испытания — очень дорогие процедуры. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость проведения испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость испытаний существенно ниже, чем в стране фирмы — разработчика.

Клинические испытания - это... Что такое Клинические испытания?

Так, многие вакцины первоначально испытывались в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве второго-третьего этапа клинических испытаний использовались и благотворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

История

Долгое время проведение клинических исследований, в том числе их этические аспекты, не были регламентированы законодательно. Даже в середине XX века проводилось немало неэтичных исследований, которые потом по праву называли «бесчеловечными опытами над людьми». Достаточно вспомнить эксперименты в нацистских лагерях смерти.

В 1932 году Департамент здравоохранения США начал в городе Таскиги (штат Алабама) исследование естественного течения нелеченного сифилиса у 399 афроамериканцев (это исследование известно как исследование сифилиса Таскиги).[14] Пациентам не сообщали о том, что они больны сифилисом, им также не говорили о том, что они принимают участие в исследовании.

Участникам исследования объяснили, что их будут лечить от «плохой крови» («плохой кровью» местные жители объясняли сифилис, анемию и даже просто усталость). Изначально предполагалось, что исследование пройдет в две стадии: на первой, длительность которой составит 6-9 месяцев, исследователи будут наблюдать течение болезни не вмешиваясь, на второй — пациенты будут получать лечение (препаратом Сальварсан, ртутной мазью). Эти препараты были не очень эффективными и к тому же обладали сильными побочными эффектами, но других в то время не было.

Однако через какое-то время благотворительный фонд Розенвальда, пообещавший профинансировать исследование, отозвал своё предложение. Средств на закупку препаратов, которыми предполагалось лечить пациентов, не было. Тогда исследователи решили провести исследование, подобное тому, которое в 1928 году было проведено в Норвегии.

В ходе этого исследования учёные собрали информацию о течении нелеченного сифилиса у нескольких сотен больных. Это было ретроспективное исследование — учёные собрали информацию о пациентах с диагностированным сифилисом, которые какое-то время не получали лечения. Исследователи в Таскиги решили провести такое же исследование, но проспективное, то есть заведомо оставить больных без лечения и лишь наблюдать за развитием заболевания.[15]

В 1947 году была выявлена эффективность пенициллина в лечении сифилиса, врачи по всей стране успешно лечили сифилис. Однако исследование в Таскиги не было прекращено и никаких изменений в протокол внесено не было.[15]

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Хотя исследование не было этичным с самого начала, постепенно условия все более ухудшались. В частности, чтобы заставить пациентов прийти на спинальную пункцию — болезненную и небезопасную диагностическую процедуру — им присылали письма, в которых говорилось, что это «последний шанс получить специальное бесплатное лечение».

Исследование продолжалось до 1972 года — оно было остановлено тогда благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Многие пациенты к этому времени умерли от сифилиса, многие — от вызванных им осложнений.

Таким образом, до середины XX века права участников клинических исследований никак не были защищены. Больные зачастую не знали о том, что они являются участниками исследований. Их безопасностью часто пренебрегали. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, затем — в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в 1964 году.

Правового барьера в виде предварительного контроля перед выходом лекарственных препаратов на фармацевтический рынок не существовало до 1938 года. За отсутствие современной системы проведения клинических исследований своими жизнями и здоровьем расплачивались больные. Первый Закон о чистых пищевых продуктах и лекарствах (Pure Food and Drug Act) был принят в 1906 году.

Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль — ядовитый растворитель входящий,в частности, в состав антифризов.

Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель разослала 1100 телеграмм, было дано предупреждение по радио и в газетах, подняты на ноги все 239 инспекторов FDA и местная полиция.

В 1938 году в США под давлением FDA в ответ на серию смертей от применения сульфаниламида был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств.

Клинические испытания - это... Что такое Клинические испытания?

Новый закон также расширил права и ответственность FDA по контролю за маркировкой препаратов. Под «маркировкой» закон понимал «все этикетки и другие письменные, печатные или графические материалы на любом товаре, на любой из его упаковок и оберток, или сопровождающие такой товар». FDA в судебном порядке распространила определение «сопровождающие такой товар» на любую печатную информацию, физически не скрепленную с товаром и пересылаемую отдельно.

«Сопровождающими» стали считаться такие печатные материалы, как брошюры, копии научных публикаций, годовые отчёты, заявления о свойствах препаратов, а неверной маркировкой, соответственно, — преднамеренное умолчание о важных фактах, относящихся к заявлениям или к информации о безопасности и эффективности препаратов.

Однако импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959—1961 году. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами.

В США талидомид не был зарегистрирован, однако компания-производитель рассылала врачам бесплатные образцы для раздачи пациентам. Вначале в ФРГ, а затем и в 40 других странах стали регистрироваться случаи фокомелии («тюленьи конечности») — врожденной аномалии развития, при которой отмечаются дефекты трубчатых костей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, расположенные близко к туловищу, как у тюленей.

С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида. Спонтанно фокомелия развивается крайне редко, и большинство клиницистов до 1959 года таких случаев не встречали. Ретроспективные исследования выявили связь между приемом талидомида во время беременности и рождением детей с пороками развития, но эти данные показались недостаточно убедительными.

Для лечения ряда онкологических заболеваний крови, в том числе миеломной болезни, а также некоторых тяжелых форм лепры талидомид начали использовать с 1998 года. Чтобы предотвратить несчастные случаи, была разработана сложная система безопасности и обучения, включающая строгий контроль за назначающими препарат врачами и получающими его пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально эффективную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.

После трагедии с талидомидом стало очевидно, что обращение лекарственных препаратов должно осуществляться под государственным контролем, а основанием для регистрации препарата могут быть только результаты, полученные в ходе полноценных и объективных исследований, а не субъективные мнения отдельных специалистов.

В результате в 1962 году в США был принят законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас. Он стал поправкой Кефовера-Харриса к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment).

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Эта поправка вводила требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять в FDA доказательства эффективности и безопасности препаратов, а также точную информацию о побочных эффектах. Кроме того, именно этим законом впервые было введено требование обязательного получения информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. С 1962 г. ни один производитель не мог зарегистрировать препарат без подробного регистрационного досье с данными доклинических и клинических исследований.

Кроме того, поскольку до вступления закона в силу было одобрено несколько тысяч препаратов только на основании доказательств безопасности, FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation— DESI). К 1984 году FDA оценила 3 443 препарата, из них 2 225 были признаны эффективными, 1 051 — неэффективными, по 167 принятие решения было отложено.[16]

Примечания

  1. 12Федеральный закон от 12.04.2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»  (рус.). «Российская газета»- Федеральный выпуск №5157 (14 апреля 2010). Проверено 8 ноября 2010.
  2. 12Directive 2001/20/EC  (англ.). EMA. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  3. 12Federal Food, Drug, and Cosmetic Act  (англ.). FDA. Архивировано из первоисточника 4 февраля 2012.Проверено 8 ноября 2010.
  4. 123456789Мелихов О. Г. Клинические исследования. — М.: Атмосфера, 2003. — 200 с. — ISBN 5-902123-06-2
  5. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) Website  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  6. Probability of Success for Investigational Drugs Is Small  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  7. Cumulative Approvals for Medicines:1990-2009  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  8. J.DiMasi and H. Grabowski, «The Cost of Biopharmaceutical R{amp}amp;D: Is Biotech Different?»// Managerial and Decision Economics. — 2007. — Volume 28, Issue 4-5. — P.469-479. — ISSN 1099—1468
  9. J.DiMasi et al., «The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs»// Journal of Health Economics. — 2003. — Volume 22. — № 2 (March). — P. 151—185. — ISSN 0167-6296
  10. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) Website. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.
  11. Increasing Complexity of Clinical Trials  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  12. www.clinicaltrials.gov
  13. 123456789101112ICH Guideline for Good Clinical Practice: Consolidated Guidance  (англ.). ICH.(недоступная ссылка — история)Проверено 8 ноября 2010.
  14. Tuskegee Study-Timeline  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  15. 1234J. James. Bad Blood: The Tuskegee Syphilis Experiment. New York: Free Press. ISBN 0-02-916676-4
  16. 12Мешковский А.П.Роль FDA в регулировании сбыта лекарств в США: маркировка и продвижение лекарственных препаратов  (рус.). «Фарматека» №4(46) (2001). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 20 декабря 2001.
  17. 12ICH Website  (англ.).(недоступная ссылка — история)Проверено 8 ноября 2010.
  18. ICH Guideline for Goog Clinical Practice: Consolidated Guidance  (англ.).(недоступная ссылка — история)Проверено 8 ноября 2010.
  19. Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.
  20. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.
  21. ICH Guideline for Good Clinical Practice: Consolidated Guidance  (англ.).(недоступная ссылка — история)Проверено 8 ноября 2010.
  22. Directive 2001/20/EC. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.
  23. Glossary of Clinical Trials Terms  (англ.). NIH Clinicaltials.gov. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  24. Мелихов О. Г. Клинические исследования. — М.: Атмосфера, 2003. — 200 с. — ISBN 5-902123-06-2.
  25. 1234567Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  26. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. — М.: Медиа Сфера, 2002. — 1400 с. — ISBN 5-89084-014-2
  27. 1234Планирование и проведение клинических исследований. Под ред. Ю. Б. Белоусова. — М.: Издательство общества клинических исследователей, 2000. — 584 с. — ISBN 5-89163-046-X
  28. ICH Guideline General Considerations for Clinical Trials  (англ.). ICH.(недоступная ссылка — история)Проверено 8 ноября 2010.
  29. 123Why Do We Need Clinical Trials?  (англ.). American Cancer Society. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  30. Yamin Khan, Sarah TillySeasonality: The Clinical Trial Manager’s Logistical Challenge  (англ.). Pharm-Olam International. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  31. Yamin Khan, Sarah TillyFlu, Season, Deseases Affect Trials  (англ.). Applied Clinical Trials Online (January 1, 2010). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  32. Clinical Investigator Inspection List  (англ.). FDA. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  33. 12Expert Group on Phase One Clinical Trials (Chairman: Professor Gordon W. Duff)Expert Scientific Group on Phase One Clinical Trials. Final Report  (англ.). Department of Health (December 7, 2006). Проверено 8 ноября 2010.
  34. Rebecca EnglishElephant Man Coudn’t Resist Drug Test Money  (англ.). Daily Mail (March 20, 2006). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  35. 12Clinical Trial Suspension: Latest Findings  (англ.). Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  36. Shaoni Bhattacharya, Andy CoghanCatastrophic Immune Response May Have Caused Drug Trial Horror  (англ.). New Scientist (March 17, 2006). Архивировано из первоисточника 24 августа 2011.Проверено 8 ноября 2010.
  37. Life on a Trial — What to Expect  (англ.). American Cancer Society.(недоступная ссылка — история)Проверено 8 ноября 2010.
  1. [1] Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

Появление правил проведения клинических исследований. ICH GCP

Постепенно на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований в европейских странах. Через какое-то время была осознана необходимость сближения требований к проведению клинических исследований.

В апреле 1990 года в Брюсселе состоялось совещание представителей США, Японии и Европейского экономического сообщества. Целью этого совещания, которое потом получило название 1-ой Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH-1), была попытка выработать общие правила проведения клинических исследований.

[17] Затем подобные совещания прошли в Орландо, США в 1993 году (ICH-2) и Йокагаме, Япония в 1995 году (ICH-3). 1 мая 1996 года международная экспертная группа закончила работу над единым документом. В письме, которое было распространено от имени экспертной группы, содержался текст документа «Международные гармонизированные трехсторонние правила Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращенно — ICH GCP) и призыв к участникам процесса гармонизации придать ему силу закона.[18]

В 1997 году ICH GCP начал действовать в США, ЕС и Японии.[17]

В 1998 году в России был принят ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», в основу которого был положен ICH GCP.[19]

В 2005 году текст, идентичный ICH GCP, был принят в Росcии в качестве национального стандарта ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».[20]

При следовании этому стандарту полученные результаты являются достоверными, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны».[21]

Дизайн клинических исследований

Дизайн исследования — это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться.[24]

Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.[4]

  • В когортном исследовании выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Состояние пациентов в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом, сравниваются. В проспективном когортном исследовании сначала составляется план исследования и определяется порядок сбора и обработки данных, затем составляются когорты, проводится исследование и анализируются полученные данные. В ретроспективном когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают состояние здоровья пациентов с момента начала наблюдения за пациентом по настоящее время.
  • В исследовании «случай-контроль» сравнивают людей с определённым заболеванием с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, чтобы выявить связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием определённых рискогенных факторов.

Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.

Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования[4].

Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание.

Сегодня применяются две основные технологии контроля — плацебо-контроль и активный контроль. Плацебо-контроль означает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо — продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).[4]

Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:

  • во-первых, если эффективного способа лечения заболевания не существует,
  • во-вторых, если представлены убедительные научно обоснованные методологические причины использования плацебо для оценки эффективности или безопасности препарата и пациенты, получающие плацебо или не получающие никакого лечения, не будут подвергаться риску причинения серьёзного или необратимого ущерба их здоровью.[25]

Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.

Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные — распределить между группами в равной пропорции.[4]

Протокол — это документ, который описывает цель, задачи, схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.[13] Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.

Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей.

Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.

Формат и содержание протокола клинического исследования, спонсируемого фармацевтической компанией, в США, Японии и Европе стандартизован — он должен соответствовать положениям ICH GCP. Регуляторные органы в Канаде и Австралии также следуют в своей работе руководствам ICH.

Информированное согласие — это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.).

Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.

Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.[25]

Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.

Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебоконтролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебоконтролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников.

Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушевывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению.

Характеристика исследования, позволяющая выявить клинически важные различия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения (например, в эффективности), если таковые существует в действительности, называется мощностью теста. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста.[26]

Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.

Фазы клинических исследований

Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата.

Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.

Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования.

Фаза I

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием.

Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми.

В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.

За участие в исследовании выплачивается вознаграждение.

Есть различные типы исследований фазы I:

  • Исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD) — это исследования, в которых небольшому числу пациентов вводится одна-единственная доза исследуемого препарата в течение всего того времени, что они находятся под наблюдением. Если не обнаруживается никаких нежелательных реакций и фармакокинетические данные соответствует ожидаемому уровню безопасности, то доза увеличивается и эту увеличенную дозу получает следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты заранее намеченные уровни фармакокинетической безопасности либо не обнаружатся недопустимые нежелательные реакции (при этом говорят, что достигнута максимально допустимая доза).
  • Исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD) — это исследования, которые проводятся, чтобы лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику препарата при многократном введении. В ходе таких исследований группа пациентов получает низкие дозы препарата многократно. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей, чтобы оценить, как лекарство ведет себя в человеческом организме. Доза постепенно повышается в следующих группах добровольцев — до заранее определённого уровня.

Фаза II

Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100—500 человек).

Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.

Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.

Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.

  • Фаза IIА — это пробные исследования, спланированные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с определённым заболеванием или синдромом. В задачи исследования может входить определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата в зависимости от характеристик группы пациентов, частоты приёма, дозы и пр.
  • Фаза IIB — это четко регулируемые исследования, спланированные для определения эффективности и безопасности воздействия препарата на пациентов с конкретным заболеванием. Основной задачей этой фазы является определение оптимального уровня дозирования для проведения III фазы.

В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.

В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.[27]

Фаза III

Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции.

Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.

Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране — свой).[27]

На развитых рынках рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной при соблюдении следующих условий:

  • препарат более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия,
  • обладает лучшей переносимостью при сравнимой с уже известными препаратами,
  • эффективен в тех случаях, когда лечение уже известными препаратам безуспешно,
  • экономически более выгоден,
  • прост в применении,
  • имеет более удобную лекарственную форму,
  • обладает синергичным действием при комбинированной терапии, не повышая токсичности.

Фаза IV

Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора.

Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.

Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).[27]

Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования.

Продолжительность клинических исследований

Клинические исследования — это не единственная часть процесса разработки нового препарата. Перспективные вещества сначала должны быть обнаружены, охарактеризованы, протестированы в лабораториях (in vivo и in vitro), прежде чем компания сможет инициировать клинические исследования. Например, препарат для лечения онкологических заболеваний доходит до стадии клинических исследований в среднем только через 6 лет после того, как новая молекула была идентифицирована, и началось её изучение.

Но самый продолжительный этап в разработке препарата — это клинические исследования.[29] В среднем от момента, когда начинаются клинические исследования онкологического препарата, до момента, когда препарат получает одобрение в уполномоченном органе здравоохранения, проходит 8 лет.[29] Для препаратов других терапевтических групп сроки приблизительно такие же.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Можно назвать следующие причины того, что клинические исследования длятся годами:

  • В случае с хроническими заболеваниями, например, онкологическими, увидеть, насколько препарат эффективен, можно только месяцы, а то и годы спустя,
  • Набор пациентов в исследование может занять несколько лет, если речь идет о большом исследовании или исследовании препарата для лечения редкого заболевания,
  • Не все пациенты, страдающие определённым заболеванием, могут принять участие в исследовании. Исследователи должны их идентифицировать (проверить на соответствие критериям включения и исключения) и получить информированное согласие на участие в исследовании.

Самый значительный барьер для набора пациентов в клиническое исследование — это их нехватка. Возможности участия в клиническом исследовании для популяции, страдающей определённым заболеванием, ограничены критериями включения и исключения. Это значит, что даже не каждый пациент, который хочет принять участие, сможет участвовать.

Например, для исследований некоторых препаратов могут потребоваться необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие, особенно когда пациенту участие в исследовании не сулит прямой выгоды, сложно (причинами этого может быть то, что участие в клинических исследованиях II—IV не оплачивается, эффективность препарата не доказана, пациент может получить плацебо).

В случае с онкологическими больными, менее 5 % от их общего числа могут принять участие в исследованиях. По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных средств, около 800 онкологических препаратов было исследовано в США в 2009 году, не все из этих препаратов зарекомендовали себя как эффективные и безопасные, но многие из них, скорее всего, были зарегистрированы с задержкой, потому что скорость набора пациентов очень низка.[29]

Клинические исследования препаратов, предназначенных для лечения сезонных заболеваний и синдромов (например, сезонной аллергии, гриппа, ОРВИ и пр.), могут проводиться только в определённое время года (например, весной, если речь идет о сезонной аллергии).[30][31]

Этика

Защищать права, безопасность и благополучие всех участников исследования должен независимый этический комитет. Это независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном, международном уровне), который состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине.

Комитет по этике должен осуществлять мониторинг текущих исследований. Врач-исследователь обязан предоставлять комитету информацию, необходимую для мониторинга, в особенности информацию о серьёзных нежелательных явлениях. Никакие изменения в протокол исследования не могут быть внесены без рассмотрения и одобрения комитета по этике.[25]

Комитет по этике должен оценивать соответствие научной квалификации исследователя предлагаемому исследованию, а также порядок и размер выплат участникам исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения участников исследования.[25]

Каждый пациент перед включением в исследование должен получить достаточную информацию о цели, задачах, методах, ожидаемой пользе и потенциальных рисках, о неудобствах, которые могут возникнуть вследствие участия в исследовании, любых иных значимых аспектах исследования, а также об источниках его финансирования, любых возможных конфликтах интересов, аффилированности исследователя с конкретными организациями.

Также пациент должен быть проинформирован о том, что он в любой момент может отказаться от участия в исследовании или отозвать своё согласие без объяснения причин. Только убедившись в том, что потенциальный участник понял предоставленную ему информацию, исследователь должен получить его добровольное информированное согласие на участие в исследовании.[25]

Одна из главных функций комитетов по этике состоит в том, чтобы удостовериться, что пациенты в полном объёме и в доступной форме проинформированы о рисках и пользе, которые им может принести участие в исследовании. Комитет по этике может потребовать, чтобы пациентам была предоставлена дополнительная информация, если, по его мнению, это позволит повысить уровень защиты их прав, безопасности, благополучия.[25]

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Особое внимание комитеты по этике должны уделять исследованиям с участием уязвимых категорий пациентов — несовершеннолетних, недееспособных лиц, пациентов, находящихся в неотложных состояниях, иных лиц, на которых может быть оказано давление.[13]

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия про рак
Adblock detector