Промиелоцитарный лейкоз прогноз

Содержание


Названия

 Название: Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых.


Алгоритм ведения пациента
Алгоритм ведения пациента

Введение

 МКБ 10: C92,4.
Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 2 года).
ID: КР132.
Профессиональные ассоциации.
• Национальное гематологическое общество.


Год актуализации информации

 2017.


Профессиональные ассоциации

 • Национальное гематологическое общество.


Увеличить Список сокращений

 ОМЛ — острые миелоидные лейкозы.
ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз.
ПР — полная ремиссия.
МРБ/МОБ — минимальная резидуальная/остаточная болезнь.
ТКМ — трансплантация костного мозга.
Ауто-ТКМ — трансплантация аутологичного костного мозга.
Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга.
CD — кластер дифференцировки.
КМ — костный мозг.
ПК — периферическая кровь.
FISH-исследование — исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ.
ВОЗ классификация — классификация Всемирной организации здравоохранения.
ФАБ классификация — классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов.
ATRA — полностью транс-ретиноевая кислота.
АТО — арсеникума триоксид.
ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
ДС — дифференцировочный синдром.
СЗП — свежезамороженная плазма.


Термины и определения

 Полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 х 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.
 Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения одного курса индукционной терапии.
 Ранняя смерть. Смерть больного в период индукционной терапии.
 Рецидив ОПЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток.
Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых.
 Цитогенетическая ремиссия. Это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методом FISH не выявляется PML-RARA.
 Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при обнаружении PML-RARA методом FISH на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
 Молекулярная ремиссия. Это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся изомеров PML-RARA (методом ПЦР).
 Молекулярный рецидив. Появление исходно определявшихся изомеров PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
 Трансплантация костного мозга (ТКМ). Под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.
 Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).
 Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).
 Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.
 Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.
 Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1-2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, тд; в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.
 Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОПЛ является закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта.
 Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.
 Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии. Принципиальным этапом при лечении больных ОПЛ из группы высокого риска. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения — индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.
 Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии.
Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.
 Ранняя смерть. Смерть больного в период индукционной терапии (1-2 курса). Следует подчеркнуть, что этот критерий является обобщающим для понятия гибели больного в процессе индукционной терапии. Этот критерий как таковой, отсутствует в международных рекомендациях. Он рассматривается, наряду с резистентностью, в категории неудач в лечении и объединяет два понятия: 1) аплазия — смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта – а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ; в) смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней и более, у которого в периферической крови не выявляются бластные клетки, но пункция костного мозга не выполнена.


Описание

 Острые промиелоцитарные лейкозы относят к острым миелоидным лейкозов, которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.
ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее, именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами.
Это обусловлено тем, что именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты — 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA стала первым, так называемым, «таргетным» препаратом. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA; третиноин) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ.
После появления ATRA, арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ. И уже не вызывает сомнения тот факт, что острые промиелоцитарные лейкозы могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов.
Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций из США и Великобритании, посвящённых терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ. В 2009 году европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов с 1997 года, когда ATRA (полностью трансретиноевая кислота) стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ. Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых.
Публикация национальных рекомендаций по лечению такого «коварного» варианта острых миелоидных лейкозов необходима по разным причинам. Во-первых, ОПЛ является редким заболеванием, и большинству пациентов терапия осуществляется в учреждениях с ограниченным опытом лечения этого варианта острых лейкозов. Во-вторых, прекрасные долгосрочные результаты, представленные в литературе, могут породить ложное чувство безопасности и удовлетворенности, что может привести к недооценке важности некоторых аспектов терапии ОПЛ. В- третьих, на некоторые вопросы, связанные с лечением ОПЛ, до сих пор не найдены однозначные ответы, они лишены большой доказательной базы, и следовательно, могут повышать риск принятия ошибочных решений, которые, хотя и соответствуют общей стратегии лечения других видов ОМЛ, неприемлемы при терапии ОПЛ.


Эпидемиология

 Истинная частота возникновения острых промиелоцитарных лейкозов неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносят вместе с другими вариантами острых миелоидных лейкозов. Считается, что острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И, если в 2005 году в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11,930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год.
Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев острых миелоидных лейкозов составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 года и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех острых лейкозов взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета больных детского возраста). Реальных показателей заболеваемости и распространенности острых промиелоцитарных лейкозов в России не существует.
Что касается частоты возникновения ОПЛ у больных различных этнических групп, то эти данные противоречивы. Было опубликовано, что частота встречаемости ОПЛ у больных из Латинской Америки значительно выше, чем у представителей других этнических групп, – 24,3%,. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Следует отметить, что эта первичная информация была подтверждена исследователями из Мексики, Перу и Испании. Подтверждением этому стало и исследование из Исследовательского Ракового Центра М. Д. Андерсона Центра по исследованию Рака, в котором общая частота ОПЛ среди больных, страдающих ОМЛ, составила 9,6%, но среди больных латиноамериканского происхождения – 18,2%, афроамериканцев – 10,3%, белых — 7,7%. В исследовании из Коста-Рики сообщается о 34% случаев ОПЛ из 167 случаев de novo ОМЛ. И хотя существует большой объем информации, свидетельствующий о том, что у потомков испанцев, которые колонизировали Центральную и Южную Америку, вероятность возникновения ОПЛ выше, тем не менее, существуют и скептическая оценка этих данных. Распределение вероятностей возникновения ОПЛ в самой Испании существенно отличается в зависимости от региона. Так, на юге Испании 21,6% случаев ОМЛ были отнесены к ОПЛ, а на севере и в центральной части – 12,5% и 17%, соответственно.


Причины

 В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже — этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимофгранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 мес. До 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза.
Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом.

Характерные признаки

Основная этиология рассматриваемой патологии – возникновение кровоизлияний. Обильные выделения могут появиться:

  • на травмированных участках тела;
  • из носового прохода;
  • из полости матки.

При данном процессе наблюдаются умеренные тромбоцитопении.

По мере развития патологии к основному признаку присоединяются второстепенные симптомы:

  • опухолевая интоксикация;
  • увеличение размеров внутренних органов, в частности печени и селезенки;
  • снижение в крови уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

Учитывая вышеперечисленные признаки, острый промиелоцитарный лейкоз в медицине условно называют лейкозом замедленного развития.

Методы диагностики

Прогнозировать полное выздоровление больному возможно лишь в том случае, если визит в медицинское учреждение будет своевременным. Не менее важно в дальнейшем строго придерживаться предписаний врача.

После осмотра пациента лечащий доктор задействует определенные методы диагностики, так как по характерным симптомам диагностировать острый промиелоцитарный лейкоз практически нереально.

Точно выявить развивающуюся патологию помогает несколько видов исследований и анализов:

  • анализ крови – как биохимический, так и общий, чтобы доктор удостоверился, в норме ли количество лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов;
  • для того чтобы подтвердить именно это заболевание, то есть отличить острый промиелоцитарный лейкоз от иных патологических проявлений, поражающих кровь, назначается микроскопирование и поточная цитометрия;
  • УЗИ-исследование и рентген помогают узнать, в каком состоянии находятся внутренние органы больного.

Если пациенту назначается химиотерапия, то перед началом лечения ему нужно пройти исследование Эхо и ЭхоКГ.

Лечебная терапия

Острый промиелоцитарный лейкоз, как ранее мы уже отметили, считается очень серьезным заболеванием, поэтому лечебная терапия должна задействоваться как можно быстрее и при участии нескольких медицинских специалистов различного профиля. При назначении лечения принимают ко вниманию как стадию развития недуга, так и общее состояние здоровья пациента. Терапия основывается на следующем:

  1. На начальном этапе больному внутривенно вводится свежезамороженная плазма криопреципитата, а также концентрат, состоящий из тромбоцитов, то есть задействуется методика под названием коагулопатия.
  2. Метод терапии ATRA проводится обязательно при обнаружении первых симптомов недуга, причем до того, как придет цитогенетическое подтверждение диагноза.
  3. Химиотерапия задействуется через 3-4 дня после начала терапии ATRA или ранее, если на это укажут показатели клинических анализов.
  4. После основной терапии доктор назначает поддерживающее медикаментозное лечение продолжительностью в 2 года, основанное на ATRA и химиотерапии.

Если больной плохо переносит лечение ATRA, в терапию вводят сильнодействующее лекарственное средство под названием «триоксид мышьяка».

Критерии оценки качества медицинской помощи

По мнению опытных врачей, продолжительность жизни людей, которым диагностировалась анализируемая форма лейкоза, в 68-70% составляет от 10 до 12 лет, причем без рецидивов, если после окончания лечебной терапии больные строго придерживаются предписаний лечащего врача.

К сожалению, без лечебной терапии победить болезнь не получится, ведь, как показывает статистика, продолжительность жизни больного составляет всего лишь несколько дней.

Любая патология, как многим, несомненно, известно, эффективнее и быстрее лечится на первой стадии развития. Поэтому при первых симптомах острого промиелоцитарного лейкоза посетить медицинское учреждение следует как можно быстрее, не забывая при этом, что рассматриваемая патология стремительно развивается внутри человеческого организма.

Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций Оценка выполнения
1. Выполнен сбор жалоб, анамнеза (в тч семейного и профессионального), оценка объективного статуса больного (геморрагический синдром), размеры селезенки, наличие периферических и/или внутрибрюшных и внутригрудных лимфоузлов. 1 А Да/Нет
2. Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов на анализаторе и по мазку. 1 А Да/Нет
3. Выполнен Биохимический анализ крови. 2 А Да/Нет
4. Выполнена Коагулограмма 2 А Да/Нет
5. Выполнен Анализ крови на ВИЧ, Сифилис. 1 А Да/Нет
6. Выполнен Анализ крови на вирусы гепатита В и С. 1 А Да/Нет
7. Выполнено УЗИ органов брюшной полости. 2 B Да/Нет
12. Выполнена Компьютерная томография органов грудной клетки. 2 А Да/Нет
13 Выполнена Компьютерная томография головы 2 А Да/Нет
14. Выполнена Миелограмма 1 А Да/Нет
15 Выполнено стандартное цитогенетическое исследование бластных клеток костного мозга 1 А Да/Нет
16 Выполнено исследование клеток костного мозга методом FISH на t(15;17) 1 А Да/Нет
17 Выполнено исследование клеток костного мозга методом PCR на bcr 1-3 1 А Да/Нет
18 Выполнен Противоопухолевая химиотерапия 1 А Да/Нет
19 Выполнена Терапия таргетными препаратами 1 А Да/Нет
20 Проведена консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения ТКМ в случае лечения рецидива ОПЛ 2 А Да/Нет

Список литературы

ОМЛ — острые миелоидные лейкозы. ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз. ПР — полная ремиссия. МРБ/МОБ — минимальная резидуальная/остаточная болезнь. ТКМ — трансплантация костного мозга. Ауто-ТКМ — трансплантация аутологичного костного мозга. Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга. CD — кластер дифференцировки.

КМ — костный мозг. ПК — периферическая кровь. FISH-исследование — исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ. ВОЗ классификация — классификация Всемирной организации здравоохранения. ФАБ классификация — классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов. ATRA — полностью транс-ретиноевая кислота. АТО — арсеникума триоксид. ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание. ДС — дифференцировочный синдром. СЗП — свежезамороженная плазма.

Промиелоцитарный лейкоз прогноз

//wwwnccnorg/professionals/physician_gls/pdf/amlpdf. • Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, Naoe T, Lengfelder E, Büchner T, Döhner H, Burnett AK, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet Blood 2009 Feb 26;113(9):1875-91. • Троицкая В. В.

, Паровичникова Е. Н. , Соколов А. Н. , Кохно А. В. , Махиня С. А. , Галстян Г. М. , Константинова Т. С. , Мазурок Л. А. , Горячок И. Г. , Коробкин А. В. , Любченко М. А. , Латышкевич О. А. , Зверева А. В. , Курцер М. А. , Савченко В. Г. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза на фоне беременности. Тер.

Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial J Clin Oncol 2016 Jul 11. Pii: JCO671982. [Epub ahead of print]. Pp 1–8. • Lo-Coco F, Cicconi L, Breccia M. Current standard treatment of adult acute promyelocytic leukaemia Br J Haematol 2016 Mar;172(6):841-54. • Finsinger P, Breccia M, Minotti C et al Acute promyelocytic leukemia in patients aged 70 years:

Промиелоцитарный лейкоз прогноз

the cure beyond the age Ann Hematol 2015 Feb;94(2):195-200. • Breccia M, Cicconi L, Lo-Coco F. ATRA ATO: has a new standard of care been established in low-risk acute promyelocytic leukaemia? Curr Opin Hematol 2014 Mar;21(2):95-101. • Mantha S, Goldman DA, Devlin SM et al Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era Blood 2017 Jan 12.

[Epub ahead of print] pp 1–22. • Mantha S, Tallman MS, Soff GA. What»s new in the pathogenesis of the coagulopathy in acute promyelocytic leukemia? Curr Opin Hematol 2016 Mar;23(2):121-6. • Kwaan HC, Cull EH. The coagulopathy in acute promyelocytic leukaemia—what have we learned in the past twenty years Best Pract Res Clin Haematol 2014 Mar;27(1):11-8.

• Leblebjian H, DeAngelo DJ, Skirvin JA et al Predictive factors for all-trans retinoic acid-related differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemiaLeuk Res 2013 Jul;37(7):747-51. • Rogers JE, Yang D. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia J Oncol Pharm Pract 2012 Mar;18(1):109-14.

Термины и определения

Полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 х 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.

Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.  Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения одного курса индукционной терапии.  Ранняя смерть. Смерть больного в период индукционной терапии.

Рецидив ОПЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток. Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых.

Цитогенетическая ремиссия. Это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методом FISH не выявляется PML-RARA.  Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при обнаружении PML-RARA методом FISH на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.  Молекулярная ремиссия.

Это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся изомеров PML-RARA (методом ПЦР).  Молекулярный рецидив. Появление исходно определявшихся изомеров PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Промиелоцитарный лейкоз прогноз

Трансплантация костного мозга (ТКМ). Под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.  Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование.

Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).  Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия.

Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).  Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива).

При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.  Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1-2 курса).

Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, тд; в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.  Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОПЛ является закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта.

Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.  Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии. Принципиальным этапом при лечении больных ОПЛ из группы высокого риска.

Этот этап распределяется на все периоды программного лечения — индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.  Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии. Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.

1) аплазия — смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта – а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ;

Описание

Острые промиелоцитарные лейкозы относят к острым миелоидным лейкозов, которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях.

Тем не менее, именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами. Это обусловлено тем, что именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты — 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты.

Именно ATRA стала первым, так называемым, «таргетным» препаратом. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA; третиноин) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ. После появления ATRA, арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ.

И уже не вызывает сомнения тот факт, что острые промиелоцитарные лейкозы могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов. Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций из США и Великобритании, посвящённых терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ.

В 2009 году европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов с 1997 года, когда ATRA (полностью трансретиноевая кислота) стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ.

Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых. Публикация национальных рекомендаций по лечению такого «коварного» варианта острых миелоидных лейкозов необходима по разным причинам. Во-первых, ОПЛ является редким заболеванием, и большинству пациентов терапия осуществляется в учреждениях с ограниченным опытом лечения этого варианта острых лейкозов.

Во-вторых, прекрасные долгосрочные результаты, представленные в литературе, могут породить ложное чувство безопасности и удовлетворенности, что может привести к недооценке важности некоторых аспектов терапии ОПЛ. В- третьих, на некоторые вопросы, связанные с лечением ОПЛ, до сих пор не найдены однозначные ответы, они лишены большой доказательной базы, и следовательно, могут повышать риск принятия ошибочных решений, которые, хотя и соответствуют общей стратегии лечения других видов ОМЛ, неприемлемы при терапии ОПЛ.

Эпидемиология

Истинная частота возникновения острых промиелоцитарных лейкозов неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносят вместе с другими вариантами острых миелоидных лейкозов. Считается, что острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И, если в 2005 году в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11,930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости.

При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев острых миелоидных лейкозов составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается.

Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 года и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех острых лейкозов взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета больных детского возраста).

Реальных показателей заболеваемости и распространенности острых промиелоцитарных лейкозов в России не существует. Что касается частоты возникновения ОПЛ у больных различных этнических групп, то эти данные противоречивы. Было опубликовано, что частота встречаемости ОПЛ у больных из Латинской Америки значительно выше, чем у представителей других этнических групп, – 24,3%,.

Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Следует отметить, что эта первичная информация была подтверждена исследователями из Мексики, Перу и Испании. Подтверждением этому стало и исследование из Исследовательского Ракового Центра М. Д.

Андерсона Центра по исследованию Рака, в котором общая частота ОПЛ среди больных, страдающих ОМЛ, составила 9,6%, но среди больных латиноамериканского происхождения – 18,2%, афроамериканцев – 10,3%, белых — 7,7%. В исследовании из Коста-Рики сообщается о 34% случаев ОПЛ из 167 случаев de novo ОМЛ. И хотя существует большой объем информации, свидетельствующий о том, что у потомков испанцев, которые колонизировали Центральную и Южную Америку, вероятность возникновения ОПЛ выше, тем не менее, существуют и скептическая оценка этих данных.

Причины и механизмы воздействия

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже — этопозид).

У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимофгранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 мес. До 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза.

Синтез белых клеток (гранулоцитов) – это процесс, включающий 4 стадии созревания. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) начинается, когда созревающие клетки достигают второго этапа, становятся промиелоцитами и перестают развиваться. Это видно на фото.

  1. Снижение содержания в крови эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов.
  2. Замена костного мозга быстро развивающейся опухолью.
  • алкилирующими агентами;
  • ингибиторами топоизомеразы II;
  • атрациклинами.

Неконтролируемое размножение незрелых клеток вызвано перестройкой 15 и 17-ой хромосом. Мутация происходит с участием рецептора ретиноевой кислоты и гена, ответственного за деление промиелоцитов. В результате образуется новый ген, который не реагирует на ретиноевую кислоту.

Заболевание характеризуется рядом других генетических изменений, возникающих вследствие описанных нарушений. Эти мутации не влияют на курс оздоровления и смертность.

Распространённость

ОПЛ выявляется у детей и взрослых.

  • 0-17 лет – заболевают 3-4%;
  • 10-20 лет – количество постепенно возрастает и останавливается на 5%;
  • 20-60 лет – до 10%;
  • старше 60 лет – вероятность развития опухоли резко падает.

Ребёнок до 10 лет практически не подвержен развитию опухоли данного вида. Наиболее часто заболевают люди в возрасте 38-40 лет. В Азии распространённость заболевания достигает 69%. Среди жителей Латинской Америки – 73%. Предполагается, что это обусловлено генетическими особенностями рас.

Риск возникновения промиелоцитарного лейкоза в результате химиотерапии составляет 1,7-5,8%. Чаще избыток промиелоцитов фиксируется после рака молочной железы.

Лечение

Оптимальный курс оздоровления включает транс-ретиноевую кислоту (ATRA). Вещество участвует в сложном процессе взаимодействия хромосом с белками, запускает определённые генные процессы. Результатом становится самоуничтожение лейкозных клеток.

Но продолжительность эффекта при воздействии одной только кислотой крайне мала.

Поэтому её применяют в комплексе по одной из схем:

  1. ATRA триоксид мышьяка – считается самой эффективной схемой, и включена в стандарт с 2013 года. При таком курсе, онкологи стараются не применять химиотерапию. Исключением могут стать частные случаи и рецидивы. Триоксид мышьяка менее токсичен, что даёт однозначное преимущество перед химиопрепаратами.
  2. ATRA монотерапия атрациклином. Методика считалась стандартной до 2013 г. Сейчас используется в случае невозможности проведения предыдущей.

Воздействие транс-ретиноевой кислоты на организм уникально. Фактически она просто нормализует нарушенные процессы. Но от побочных эффектов это вещество не страхует.

На фоне приёма ATRA развивается ряд несущественных патологий. Все они являются следствием гипервитаминоза витамина А. Также кислота часто вызывает приступы ДВС. Это требует немедленных действий со стороны врача.

Поддержку ремиссии осуществляют в течение 2 лет.

  • меркаптопурин;
  • метотрескат.

На базе исследований, проведённых в европейских странах и США, можно сделать вывод, что после установления ремиссии пациенты нуждаются в поддерживающей терапии. По Р.Ф. точной статистики заболеваемости нет. Общая численность лейкозов составляет порядка 5 тысяч случаев в год.

Вероятность рецидива в результате использования курса падает в 2-2,5 раза. В ликвидации повторных очагов развития болезни большая роль отводится триоксиду мышьяка.

Триоксид мышьяка

Исторические сведения указывают на применение этого вещества в качестве яда и лекарственного средства. С начала прошлого века проводились успешные исследования в терапии сифилиса. Десятки лет используется в стоматологии. Первые упоминания о лечении им онкологии относятся к 70 годам ХХ века.

Наиболее значимыми являются американские и китайские исследования в лечении второй линии ОПЛ.

  1. Китай. 90% случаев вторичных очагов было ликвидировано исключительно мышьяком. У 14 из 15 пациентов наблюдалось полное выздоровление после нескольких рецидивов.
  2. США. У 6 из 7 больных отмечена полная ремиссия на молекулярном уровне. Однако изначально обследовалось 10 человек, 3 из которых внезапно скончались. Авторы отмечают, что это могло быть вызвано расовой генетикой или увеличенной дозой препарата.

В целом триоксид оценивается медиками положительно. Выявляются ATRA-подобные побочные эффекты, которые успешно ликвидируются. Отзывы соотечественников о препаратах, используемых в лечении ОПЛ, практически отсутствуют. Это связано с низкой заболеваемостью в России, а также использованием в стационарах.

Низкая токсичность триоксида мышьяка и естественность процессов при приёме ATRA дают надежду на применение при других формах рака. Проводятся исследования действия этих веществ на различные опухоли.

Промиелоцитарный лейкоз – редкое заболевание, которое поддаётся успешному лечению, хорошо прогнозируется. Однако существуют высокие риски его быстрого развития и внезапного летального исхода. При появлении первых симптомов необходимо обратиться к врачу.

 Хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Самым важным правилом в лечении острых промиелоцитарных лейкозов является сочетанное применение препаратов полностью транс-ретиноевой кислоты и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него. Диагноз ОПЛ — это всегда ургентная ситуация. ATRA назначается всегда и сразу же при малейшем клиническом подозрении на ОПЛ (морфологическая характеристика бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фибриногена). Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на уровне минимум 30*109/л, оптимально — 50*109/л и выше) и свежезамороженной плазмой/криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса — более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Всем больным, независимо от инициального лейкоцитоза, курс химиотерапии должен быть начат не позднее третьего дня от начала лечения ретиноевой кислотой. Больным с числом лейкоцитов более 10*109/л курс цитостатическими препаратами начинают одномоментно с ATRA. Оптимальным днем начала курса химиотерапии для больных с числом лейкоцитов менее 10*109/л может считаться второй день от начала приема ATRA, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ, и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала. Назначение гидроксимочевины при ОПЛ не показано (увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений). При гиперлейкоцитозе (особенно более 50*109/л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5-2 л). Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, на также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром). Лейкаферезы противопоказаны. На фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома, или синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости). При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах. При ОПЛ необходимо выполнять постоянный мониторинг минимальной остаточной болезни с целью своевременного изменения терапевтического воздействия при развитии молекулярного рецидива. ОПЛ необходимо лечить интенсивно как в период индукции/консолидации, так и продолжать терапию и в постремиссионном периоде в течение минимум двух лет.  Учитывая рекомендации европейского и мирового сообщества, а также собственный опыт по лечению острых миелоидных и промиелоцитарных лейкозов в академических и региональных центрах, хотелось бы подчеркнуть, что лечение больных острыми лейкозами (в частности ОПЛ) должно осуществляться лишь в тех медицинских учреждениях, в которых есть специалисты всех специальностей (многопрофильные клинические больницы, при которых существуют собственные отделения переливания крови или доступна круглосуточная трансфузионная помощь), и охват населения у которых составляет не менее 500 000. Индукционная терапия должна проводиться лишь в тех центрах, в которых число больных ОМЛ в год составляет не менее 5, и в которых выполняется, в том числе, и высокодозная химиотерапия. В соответствии с этими рекомендациями центры, которые проводят лечение 5-10 пациентов с ОМЛ в год, будут сталкиваться не более чем с одним больным ОПЛ каждые 2 года. Хотя это и ограничивает опыт небольших центров в лечении ОПЛ, совершенно ясно, что оптимальный результат зависит от быстрого проведения диагностических процедур, доступа к ATRA и компонентам крови. Это подчеркивает необходимость создания национальных рекомендаций, клинических протоколов, проведения кооперированных исследований с целью повышения клинической настороженности и быстроты действий, которые необходимы для своевременной диагностики ОПЛ и адекватной сопроводительной терапии направленной на снижение летальности в период индукции независимо от величины гематологического центра. Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза. Рекомендации по сопроводительному лечению отражены в таблице 1. Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только являются наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии. По данным испанских исследователей 3% больных ОПЛ погибают вследствие геморрагий до начала лечения. Половина случаев из 5% геморрагических смертей происходит в течение первой недели лечения ATRA. В связи с этим целесообразно рекомендовать начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ. Терапия должна включать свежезамороженную плазму и криопреципитат, трансфузию тромбоцитов для поддержания концентрации фибриногена выше 1,0-1,5 г/л и количества тромбоцитов более 50*109/ л. Мониторинг этих показателей должен выполняться, по крайней мере (!), один раз в день (чаще при необходимости). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия ( {amp}lt; 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в периферической крови, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период индукции ремиссии в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может приводить не только к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты других антикоагулянтов или антифибринолитиков спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора VIIa в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия про рак
Adblock detector