Рябчиков денис анатольевич онколог отзывы

Общая характеристика люминального рака молочной железы

люминальный А;

люминальный В;

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyright

гиперэкспрессирующий Her2-neu (не люминальный);

трижды-негативный.

Впоследствии существование данных подтипов подтверждено многими независимыми исследованиями [162; 283; 303; 323]. Выявлен аналогичный шаблон экспрессии первичной и метастатической опухоли [317]. Однако молекулярную классификацию Perou и Srlie подвергли критике ввиду малого количества опухолевых образцов и кластерного иерархического анализа, приемлемого только для ретроспективного изучения большой когорты больных [203].

Следующий этап развития классификации РМЖ связан с использованием SSP-предикторов (SSP — single sample predictor), позволяющих посредством коэффициента корреляции оценить близость экспрессионного профиля анализируемой опухоли к «среднему экспрессионному профилю» центроиду — каждого подтипа РМЖ [162; 301].

Метод нашел применение в клинике, однако результаты во многом завесили от используемой панели генов и варианта статистической обработки [265; 281]. Сравнение классификации подтипов по трем разным диагностическим панелям SSP-предикторов выявило низкую конкордантность (k = 0,238-0,780) для люминальных А- и В-подтипов РМЖ и невозможность точной идентификации 10-30% опухолей [318]. Кроме того, молекулярная классификация РМЖ с помощью экспрессионного профайлинга и SSP-предикторов отличалась высокой стоимостью и трудоемкостью.

В 2009 г. предложена упрощенная (суррогатная) модель молекулярной классификации РМЖ по иммуногистохимическим маркерам, включающим экспрессию ER, прогестерона (PR), Her2 и уровня пролиферативной активности Ki-67.

Рябчиков денис анатольевич онколог отзывы

Следует отметить, что стандартизация индекса Ki-67 до сих пор активно обсуждается, так как он важен для диагностики люминальных А- и В-Her2 негативного подтипов РМЖ [68; 84; 104; 143]. Первоначально Cheang с соавт. предложили полуколичественную оценку экспрессии Ki-67 c пограничным уровнем, 14%. Чувствительность и специфичность метода составили соответственно 77% и 78% [84].

В настоящее время по рекомендации XIV Международной конференции по раку молочной железы St. Gallen-2015 уровень Ki-67 следует оценивать, исходя из опыта местной патоморфологической лаборатории. В тех случаях, когда медиана значений Ki-67 при гормонозависимом РМЖ составляет 20%, показатель, 10%, следует расценивать как низкий, а 0% — как высокий [41].

Согласно консенсусу, принятому на конференции St. Gallen-2015, в настоящее время определить подтип РМЖ можно с помощью мультипараметрических молекулярных тестов — PAM-50 или Mamma Print/Blue Print [67; 77]. Учитывая тот факт, что основной целью врача-клинициста является правильное назначение специфической терапии, а не выделение формального подтипа РМЖ, эксперты рекомендуют использовать несколько мультипараметрических молекулярных маркеров [115; 119].

Однако в большинстве стран мира проведение таких исследований невозможно по логистическим и/или финансовым причинам, поэтому предложены суррогатные иммуногистохимические методы определения ER, PR, индекса Ki-67 и сверхэкспрессии или амплификации Her-2 с помощью in situ гибридизации (FISH) [228; 250].

Следует отметить, что к сегодняшнему дню выполнено много исследований, сравнивающих подтипы РМЖ, определенные по PAM-50 и суррогатной классификации [249]. Prat и соавт. объединили результаты изучения 5994 опухолевых образцов и выявили несоответствие у трети пациентов. По мнению авторов, 3-4 биомаркера не отражают всех особенностей различных подтипов РМЖ, что послужило дальнейшему поиску молекулярно-генетических показателей [249].

The Cancer Genome Atlas Project (TCGA),

The International Cancer Genome Consortium (ICGC),

Рябчиков денис анатольевич онколог отзывы

The Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC).

люминальный А;

https://www.youtube.com/watch?v=ytdev

люминальный В;

НЕЯ2-гиперэкспрессирующий;

базальноподобный.

Рябчиков денис анатольевич онколог отзывы

1. Люминальный А (высокодифференцированный рак ER PR Her2-Ki-67 20%).

люминальный B-Нег2-негативный (низкодифференцированнный рак ER PR±Her2-Ki-67 20%),

люминальный B-Нег2-позитивный (ER PR±Her2 Ki-67 любой).

3. Не люминальный Her2-экспрессирующий (ER-PR-Her2 Ki-67 любой).

4. Трижды-негативный (ER-PR-Her2-Ki-67 любой).

Люминальный РМЖ диагностируют примерно у 70% больных, его отличает экспрессия рецепторов эстрогенов и/или прогестерона и потенциальная чувствительность к гормонотерапии [39; 265]. Однако в исследовании Sun и соавт. [288], результаты которого опубликованы в 2015 г., среди люминальных подтипов (ER ) при генно-экспрессионном анализе PAM-50 идентифицировано 18,7% других — не люминальных — опухолей.

Рандомизированные клинические исследования показали, что в период менопаузы неоадъювантная гормонотерапия ингибиторами ароматазы эффективна у 40-60% больных люминальным РМЖ (ER /PR ) [120; 274; 275]. В период пременопаузы чувствительность к неоадъювантной эндокринотерапии, включающей овариальную супрессию и тамоксифен или ингибиторы ароматазы, еще ниже [96; 97].

Резистентность к гормонотерапии может быть обусловлена факторами роста и нарушениями регуляции клеточного цикла, так как известно, что циклин-зависимые киназы (CDK 4/6) контролируют рост эстроген-позитивного РМЖ [66; 80; 122; 123; 259; 288; 299]. Неоадьювантная гормонотерапия люминального РМЖ остается предметом активного научного поиска.

На конференции St. Gallen-2015 классификацию суррогатного определения биологических подтипов РМЖ, принятую в 2013 г., предложено заменить лечебно-профилактической классификацией и выделять следующие клинические группы РМЖ: трижды-негативный, гормон-рецептор-негативный и Her2-позитивный, гормон-рецептор-позитивный и Her2-позитивный, гормон-рецептор-позитивный и Her2-негативный, который включает люминальный А, промежуточный и люминальный В (таблица 1).

Отдаленные результаты лечения люминального РМЖ в зависимости от экспрессии Ki-67

Рябчиков денис анатольевич онколог отзывы

Отдаленные результаты лечения люминального РМЖ в зависимости от экспрессии Ki-67 проанализированы у 373 больных, из которых 140 получили комбинированное лечение и 233 — комплексное. Пациенты, которым проведено только хирургическое лечение, не вошли в исследование ввиду малочисленности (n=7).

В группу сравнения включены 88 больных, у 22 из них верифицирован сверхэкспрессирующий HER2 подтип, у 66 — трижды-негативный подти РМЖ.

у 46 (32,9%) из 140 больных люминальным РМЖ, получивших комбинированное лечение;

1. Достоверно выше частота смертности. После комбинированного воздействия она составила 15,2%, в то время как у пациенток с Ki-67-негативным (20%) статусом только 1,1%, р=0,0018. После комплексного лечения — соответственно 18,1% и 2,8%, р=0,0001.

2. Достоверно выше частота прогрессирования заболевания (после комбинированного лечения она составила — 17,4%, после комплексного — 20,5%, в то время как у пациенток с низким статусом Ki-67 соответственно только 3,2% (р=0,0059) и 6,6% (р=0,0018). При этом время до прогрессирования было короче на 5-6 мес., однако различия не достигли статистической значимости.

3. Достоверно выше частота отдаленных метастазов (после комбинированного лечения — 17,4%, после комплексного — 18,9%. У больных с Ki-67-низким статусом соответственно 3,2% (р=0,0059 и 5,7% (р=0,0019).

4. Достоверно ниже общая 5-летняя выживаемость (после комбинированного лечения — 76,3%, после комплексного — 76,6%. У пациенток с Ki-67-низким статусом соответственно 96,7% (р=0,00076) и 97,4% (р=0,00001; таблица 13, рисунки 9, 11).

5. Достоверно ниже 5-летняя выживаемость без признаков прогрессирования люминального РМЖ (после комбинированного лечения — 50,4%, после комплексного — 54,4%. У больных с Ki-67-низким статусом соответственно 88,3% (р=0,0031) и 91,5% (р=0,00008; таблица 13, рисунки 10, 12).

Проведенный нами анализ не выявил статистически значимых различий результатов комплексного и комбинированного лечения у больных с аналогичным статусом Ki-67.

Учитывая отсутствие статистически значимых различий эффективности комплексного и комбинированного лечения больных с аналогичным статусом Ki-67, мы объединили эти группы для последующего анализа отдаленных результатов лечения в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ и экспрессии Ki-67. Так как Ki-67-позитивные опухоли полностью отсутствуют в группе люминального А-подтипа, а Ki-67-негативные — в группе B-Her2-негативного подтипа, анализ по всем параметрам возможен только в группах люминального B-Her2-позитивного, HER2 и трижды-негативного подтипов (таблицы 14-16).

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

Как видно из таблицы 14, различия отдаленных результатов лечения в зависимости от экспрессии Ki-67 наиболее ярко проявились в группе B-Her2 87 позитивного РМЖ. У больных с Ki-67-положительным статусом заболевание прогрессировало достоверно чаще (37,1%) в виде отдаленных метастазов. Частота смертности была высокой и составила 34,3%.

Аналогичные показатели у больных с Ki-67-отрицательным статусом достоверно лучше — 10% (р=0,028) и 5% (р=0,013). Пятилетняя общая выживаемость в группе с экспрессией Ki-67 составила 57%, выживаемость без признаков прогрессирования заболевания — только 48,9% (таблица 15, рисунки 13 и 14). У пациенток с Ki-67-негативным статусом показатели достоверно выше — соответственно 91,7% (р=0,0017, таблица 15, рисунок 15) и 88,2% (р=0,0048; рисунок 16).

Проведенное нами сравнение результатов лечения Ki-67-положительных B-Her2-позитивных и негативных опухолей выявило преимущество последних. Частота прогрессирования заболевания и смертности больных этой группы достоверно ниже и составила 15,2% и 13% (таблица 16), а выживаемость достоверно выше. У пациенток B-Her2-позитивным РМЖ заболевание прогрессировало в 37,1% случаев (р=0,0053), смертность достигла 34,3% (р=0,005).

Как видно из табл. 3.2.3, пятилетняя общая выживаемость в группе Ki-67-положительного B-Her2-негативного РМЖ составила 82,4, а у больных B-Her2-позитивным РМЖ — только 57%, (р=0,0025; рисунок 13), выживаемость без признаков прогрессирования заболевания — 81,7% и соответственно 48,9% (р=0,0048, рисунок 14).

Сравнение результатов лечения B-Нег2-позитивных и HER2 опухолей не выявило статистически значимых различий.

Среди Ki-67-негативных опухолей наиболее обнадеживающие результаты получены у больных РМЖ люминальным подтипом А. Эта группа отличилась минимальной частотой смертности пациенток (1,7%) и прогрессирования заболевания (4,4%) при максимальной 5-летней общей выживаемости (98,2%; рисунок 15) и выживаемости без признаков прогрессирования РМЖ (94,5%; рисунок 16). Все различия достигли статистической значимости при сравнении с HER2 и трижды-негативными подтипами (таблицы 13 и 15).

1. Отсутствие статистически значимых различий результатов комплексного и комбинированного лечения больных люминальным РМЖ с аналогичным статусом Ki-67 (р 0,05).

достоверно более высокой частоты смертности пациентов и прогрессирования заболевания в виде развития отдаленных метастазов,

достоверного снижения 5-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования люминального РМЖ.

3. Результаты лечения Ki-67-положительного B-Нег2-негативного РМЖ достоверно лучше по сравнению с B-Нег2-позитивным подтипом.

4. Наиболее обнадеживающие результаты лечения получены у больных люминальным РМЖ подтипа А с Ki-67-негативным статусом.

В исследование включено 88 больных люминальным РМЖ в возрасте от 34 до 80 лет (средний возраст — 57,4±10,9 лет, медиана — 58 лет).

мышиных моноклональных антител IgG клона 14С8 (аЬ288, Abeam);

первичных моноклональных антител к ER (клон SP1, Abeam);

вторичных антител, конъюгированных с флуоресцентным красителем DyLight 650.

Все методики описаны в Главе 2.

Из 88 больных, включенных в исследование, у 86 (97,7%) общий эстрогеновый статус был положительным при использовании полуколичественного метода ИГХ, у 2 (2,3%) — отрицательным, но при ПЦФ у них выявлены ERp, что позволило установить люминальный рак. Экспрессию эстрогеновых а-рецепторов (ERa) выявили в 76 (86,4%) опухолевых образцах, Р-рецепторов (ЕБф) — в 86 (97,7%).

для ERa коэффициент корреляции (R) составил 0,162 при р=0,13;

для ERp R=- 0,023 при р=0,83.

Выявлена значимая положительная корреляция между ER-статусом опухолей и уровнем экспрессии ER (R=0,278, р=0,008). У пациенток с ER-положительным статусом он достиг в среднем 42,5% и достоверно (р=0,007) превысил аналогичный показатель больных с ER-отрицательным статусом (таблица 72).

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreators

экспрессию а- и р-эстрогеновых рецепторов (ERa /ERp ) — у 85,3% (п=75) больных;

экспрессию только а-рецепторов (ERa /ERp-) — у 1,1% (п=1);

экспрессию только р-рецепторов (ERa-/ERp ) — у 12,5% (п=11);

отсутствие экспрессии а- и р-эстрогеновых рецепторов (ERa-/ERp-) — у 1,1% (п=1).

Ниже представляем результаты анализа взаимосвязи ERa и ERp с клинико-морфологическими показателями люминального РМЖ.

Как видно из таблицы 73, у большинства (80,6%) из 88 больных был протоковый РМЖ I-IIа стадии (69,4%), G2 (88,6%).

Выявлена значимая положительная корреляция между ER-статусом опухоли и её стадией (R=0,301, р=0,0044), при этом степень злокачественности (R=-0,044, р=0,685) и гистологическая форма (R=0,096, р=0,374) РМЖ не играли существенной роли. У пациенток с ER-отрицательным статусом частота I стадии заболевания составила 58,3% и достоверно (р=0,026) превысила аналогичный показатель больных с ER-положительным статусом (таблица 73).

Различия обусловлены преимущественно состоянием регионарных лимфатических узлов. Как видно на рисунке 32, у пациенток с ER отрицательным статусом частота N0-опухолей достигла 100% и достоверно (р=0,0013) превысила показатель ER-положительного статуса (54%)

Корреляционный анализ подтвердил выявленные различия. Положительная корреляция (R) между ER-статусом и N-стадией опухоли составила 0,314 при р=0,0028.

Статистически значимых взаимосвязей ER-статуса люминального РМЖ и экспрессии Her2 и Кi67 не обнаружено. У ER-позитивных опухолей частота экспрессии Her2 составила 86,8%, Ki67 — 71%, в группе с ER-негативным статусом аналогичные показатели чуть ниже — 83,3% и 50%, соответственно, однако различия не достигли статистической значимости (таблица 73).

значимую положительную корреляцию между ER и прогестероновым статусами люминального РМЖ (R=0,237, р=0,026). Среди ER-позитивных опухолей уровень экспрессии рецепторов прогестерона достиг 93% и был достоверно (р=0,007) выше, чем в группе с ER-негативным статусом (50%; таблица 74).

совпадение ER и андрогенового статусов опухолей (R=l). В этой группе нам удалось изучить экспрессию рецепторов андрогенов у 20 больных люминальным РМЖ (таблица 75). У 19 (95%) из них были положительные статусы андрогенов и ER, у 1 (5%) — отсутствие экспрессии обоих маркеров. Корреляционный анализ выявил значимую прямую взаимосвязь между андрогеновым статусом и коэкспрессией — и -рецепторов (R=0,542, р=0,0135).

Клинико-генетический статус люминального РМЖ

В корреляционный клинико-генетический анализ включено 127 больных люминальным РМЖ. Использованы следующие факторы: возраст пациенток; Т-, N-, G- критерии и общая стадия опухоли; гистологический тип опухоли; наличие Her-2, Ki-67 и рецепторов андрогенов. У 6 из 127 больных выявлены билатеральные опухоли, поэтому мы анализировали результаты исследований 133 парных образцов опухолевой и гистологически неизмененной ткани молочных желез.

Генетический профиль включал 9 белоккодирующих генов (RASSF1A, SEMA3B, RAR-beta2, MGMT, USP4, GPX1, RHOA, DAG1, NKIRAS) и 5 генов микроРНК (MIR-9-1, MIR-9-3, MIR-34B/C, MIR-129-2 и MIR-193A).

Величина статистически значимой взаимосвязи клинических факторов и частоты метилирования изученных генов в образцах люминального РМЖ и парных им гистологически неизмененных тканей молочных желез отражена в таблице 35.

1) возрастом больных и метилированием генам MIR-129-2;

2) Т-, N-, G- критерии, общей стадиями опухоли и метилированием генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-b2, MGMT. При этом связь гена MGMT с размерами опухоли (Т-стадия) и общей стадией заболевания отличалась максимальными значениями (соответственно R=0,457 и R=0,471). Что касается генов микроРНК, то метилирование MIR-193a статистически значимо связано с N- и G- критериями опухоли (соответственно R=0,337 и 0,307), а MIR-34b/c — с Т-критериями и общей стадией люминального РМЖ (соответственно R=0,385 и R=0,357);

3) наличием HER-2/neu и метилированием RAR-b2;

4) наличием Ki-67 и метилированием MGMT и MIR-34b/c.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

— возрастом пациенток и метилированием гена GPX;

— N-, общей стадиями опухоли и SEMA3B;

— G-стадией опухоли и USP4;

— наличием Ki-67 и USP4, MIR-9-1.

— наличием андрогенов и метилированием RAR-b2;

— Т-, общей стадиями опухоли и MIR-9-3.

Во всех случаях значения R не превысили 0,385 (таблица 35).

Учитывая отсутствие статистически значимой взаимосвязи клинических факторов и метилирования генов USP4, GPX1, RHOA, DAG1, NKIRAS в образцах люминального РМЖ, на следующем этапе анализа мы рассмотрели только частоту метилирования генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-beta2, MGMT и генов микроРНК. Полученные результаты приводим в таблицах 36-40 в зависимости от представленности клинических составляющих.

У больных старше 50 лет частота метилирования гена MIR-129-2 составила 58,6% и в 2,6 раза превысила показатель более молодых пациенток (22,2%, p=0,015). Других статистически значимых зависимостей от возраста не обнаружено (таблица 36).

Как видно из таблиц 37 и 38, частота метилирования генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-beta2, MGMT и MIR-34b/c у больных с Т4 стадией опухоли в 2,3 раза выше по сравнению с Т1 и достигает соответственно 53,3% (p=0,015), 60% (p=0,027), 46,7% (p=0,044) и 53,3% (p=0,00001). Достоверные различия метилирования гена MGMT наблюдаются уже при стадии Т3. (66,7%, p=0,0016).

У пациентов с N стадией люминального РМЖ также отмечено повышение частоты метилирования генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-b2, MGMT, MIR-9-1, MIR-9-3, MIR-34B/C, MIR-129-2 и MIR-193a по сравнению N0-стадией. Однако статистической значимости достигли только показатели RASSF1A, RAR-b2, MGMT и MIR-193a (таблицы 37 и 38).

Аналогичные достоверные различия характерны и для частоты метилирования генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-b2, MGMT у больных с G3 стадией опухоли по сравнению с G1. Если при G1 метилирование генов RASSF1A и SEMA3B наблюдалось лишь в единичных случаях (7,1%), а метилирования RAR-b2 и MGMT не было, то при G2 его частота увеличилась соответственно до 29,1%, 32,9% (p=0,042), 21,5% (p=0,046) и 7,6% и при G3 достигла 42,5% (p=0,014), 60% (p=0,0005), 47,5 (p=0,0007) и 22,5% (p=0,049), соответственно (таблица 37). При этом никаких статистически значимых изменений частоты метилирования генов микроРНК не было (таблица 38).

Общая стадия люминального РМЖ повлияла на частоту метилирования генов соответственно её составляющим. При стадии IIIа достоверно участилось метилирование генов RASSF1A, MGMT, MIR-9-1, MIR-9-3, MIR-129-2 и MIR-193a. Аналогичные статистически значимые изменения MIR-34b/c наблюдались при стадии 3b (таблицы 37 и 38).

Частота метилирования изученных генов в зависимости от морфологической формы люминального РМЖ и наличия Her2, Ki-67 и андрогеновых рецепторов представлена в таблах 39 и 40.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Проведенное нами исследование показало, что в группе пациентов с Her2 частота метилирования RAR-b2 достоверно выше (44%) по сравнению с подгруппой без маркера (23,1%, р=0,034; таблица 39). Наличие Ki-67 связано с аналогичными изменениями, они касаются метилирования генов RAR-b2 (38,5% vs 16,2%; р=0,003), MGMT (20% vs 2,9%; р=0,002) и MIR-34B/C (63,2% vs 25%; р=0,01).

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия про рак
Adblock detector