Сторожевые лимфатические узлы при раке молочной железы

Метастазы рака молочной железы

Для рака молочной железы характерны как лимфогенные, так и гематогенные метастазы.

Для того чтобы попасть в кровяное или лимфатическое русло, опухолевая клетка должна преодолеть ряд физических и биохимических барьеров. Обычно выживает 1 из 100000 клеток.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafety

Во-первых, опухолевая ткань должна стимулировать ангиогенез, чтобы создать условия для проникновения опухолевой клетки в просвет сосуда. Первичная опухоль обладает способностью стимулировать образование новых сосудов, но ее метастазы, вероятно, будут иметь более высокий уровень ангиогенеза.

Во-вторых, опухолевая клетка должна выжить в кровяном русле и избежать иммунного ответа макроорганизма, осесть в микроциркуляторном русле органа мишени и начать формирование нового опухолевого узла, стимулируя ангиогенез. Этот каскад повторяется в геометрической прогрессии.

Опухолевые клетки редко попадают в кровь без хорошо развитого сосудистого русла. L. Liotta и соавторы показали, что количество опухолевых клеток в кровяном русле увеличивается с ростом размера первичной опухоли и плотности микрососудов. Доказано, что количество метастазов в легком непосредственно связано с количеством опухолевых клеток, циркулирующих в крови, а интратуморальная плотность микрососудов — с агрессивным течением опухолевого процесса.

Как правило, метастатические клетки прежде всего попадают в ближайшие лимфатические сосуды. Поэтому очень важно внимательно исследовать подмышечные, надключичные, подключичные лимфатические узлы. Как правило, их удаляют во время мастэктомии и квадрантэктомии.

Наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах является важным прогностическим фактором. Как показали результаты многочисленных исследований, анализ 10 и больше лимфатических узлов позволяет избежать ошибки в определении стадии.

Наиболее тщательно следует исследовать первый уровень лимфатических узлов по ходу лимфооттока, так как случаи «прыжков» метастазов во второй и третий уровни лимфатических узлов, минуя первый, маловероятны и составляют 1,3-5%. У пациентов с метастазами в лимфатических узлах третьего уровня ниже показатели выживаемости, чем улиц с метастазами в 1-2 уровне лимфатических узлов. Однако это не является независимым прогностическим фактором.

В диагностике наиболее важна оценка состояния аксилярных лимфатических узлов.

метастазы в лимфоузлы при раке молочной железы

Общая выживаемость пациенток с РМЖ зависит от количества метастатических лимфатических узлов (табл. 10).

Таблица 10. 5-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от количества метастатических подмышечных лимфатических узлов по материалу исследования 505 пациенток (Osborne С.К., 1990)

Количество метастатических лимфатических узлов 5-летняя выживаемость
0 82,8
1 80,1
2 64,6
3 70,0
4 47,1
5-6 54,1
7-12 50,0

Показатель 5-летней выживаемости в два раза снижается в случаях метастаза в 4 и более подмышечных лимфатических узлах. Поэтому важно разделить пациентов на группы: 0 метастатических узлов — выживаемость 82,8, не более 3 пораженных узлов — 73,0, метастазы в 4 и более лимфатических узлах — 45,7, при наличии метастазов в 13 и более лимфатических узлах выживаемость равна 28,4.

Как показали результаты исследований ряда авторов, разница в выживаемости между пациентками с раком молочной железы без метастазов в лимфатических узлах и с одним метастатическим узлом равна 2,7% при наблюдении 5 лет после операции.

Микрометастазы площадью менее 2 мм в гистологическом срезе и одиночные метастазы не влияют значительно на общую выживаемость. Однако при оценке результатов за более длительный период наблюдения разница выживаемости у пациенток с микрометастазами и без них значительна.

Так, М. Trojani и соавторы установили, что 12-летняя выживаемость больных РМЖ с микрометастазами и макрометастазами идентична и значительно хуже, чем у пациентов без метастазов в лимфатических узлах. Однако это касается только видов инвазивного протокового рака, инвазивный дольковый рак с микрометастазами не ассоциировался с плохим прогнозом.

Несмотря на это пациентки с микрометастазами часто получают адъювантную полихимиотерапию, поэтому юридически важно в патологоанатомическом заключении отмечать микрометастазы. Микрометастазы выявляют как рутинными методами окраски гематоксилин-эозином при серийных срезах, так и с помощью иммуногистохимии.

Единичные срезы дают недостаточную информацию о наличии метастазов. Исследование серийных срезов позволяет увеличить количество выявляемых микрометастазов от 9 до 33%. Наиболее прогрессивный метод выявления метастазов — применение антител к цитокератииам, таким как АЕ1/3.1.

Nasser и соавторы при изучении лимфатических узлов 159 пациенток с раком молочной железы node-negative, используя серийные срезы, дополнительно нашли микрометастазы в 17% случаев и еще в 14% с помощью иммуногистохимического исследования. Это не всегда имеет прогностическое значение.

Сторожевые лимфатические узлы при раке молочной железы

Однако опухоли с метастазами более 0,2 мм обусловливают худший прогноз по сравнению с опухолями без метастазов. Иммуногистохимический метод помогает выявить скрытые микрометастазы как в лимфатических узлах, так и аспиратах костного мозга.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyright

В 38-44% случаев РМЖ в костном мозге выявляют опухолевые клетки. С появлением современных методов молекулярной диагностики чувствительность методов выявления метастазов значительно выросла. Достижения молекулярной биологии сделали возможным распознавание отдельных опухолевых клеток в биологических образцах.

Так, по данным Cote и соавторов микрометастазы в костном мозге пациенток с РМЖ без метастазов в аксиллярных лимфатических узлах выявляли в 27 и 40% случаев рака молочной железы с позитивными аксиллярными лимфатическими узлами, а по данным Di и соавторов в 30 и 58% случаев соответственно. Cote и соавторы в своих исследованиях применяли цитокератин АЕ1 и С26/Т16-поверхностный гликопротеин.

Авторы установили корреляцию между выявлением микрометастазов и размером первичной опухоли, статусом лимфатических узлов, гистологической дифференцировкой опухоли. Тем не менее не отмечена взаимосвязь между наличием рецепторов эстрогена и прогестерона, менопаузой и наличием локального рецидива.

В последнее время широко применяют метод выявления опухолевых клеток с помощью клеточных сортеров FACSscan, а также иммуномагнитной разделительной техники. Недавно апробирована методика для идентификации биомаркеров, основанная на определении компонентов нуклеиновых кислот.

Различные способы применения полимеразной цепной реакции для амплификации геномной ДНК или с ДНК позволяют определить 1-10 раковые среди 108 нормальных ядросодержащих клеток.

Таким образом, в арсенале патологоанатомов существует большое количество очень чувствительных методов, выявляющих отдельные опухолевые клетки и их комплексы, однако их влияние на выживаемость еще спорное и требует изучения. Во многих онкологических центрах пациенткам с микрометастазами РМЖ предпочитают проводить адъювантную терапию и просят патологов в своем заключении давать информацию о наличии единичных опухолевых клеток в лимфатических узлах.

Ряд работ посвящен изучению циркулирующих опухолевых клеток в кровяном русле. Высказывается предположение о прогностическом значении этого факта. Так, D.N. Krag и соавторы выявили циркуляцию опухолевых клеток у 18 из 19 исследованных пациенток. Количество циркулирующих клеток рака резко уменьшалось через 48 ч после операции и определялось у 32% пациенток, у 30% из них циркуляцию опухолевых клеток отмечали и на 14-й день после операции.

Эти больные имели худший прогноз. В крови опухолевые клетки выявляли с помощью проточной цитометрии. Установлена корреляция между количеством опухолевых клеток в крови и микрометастазами в костном мозге, которые в свою очередь могут являться предвестником гематогенного метастазирования.

Чем
больше величина опухоли, тем выше риск метастатического распространения. Даже
при 1 стадии могут быть выявлены метастазы в лимфоузлы при раке молочной железы
(при размере первичного узла менее 10 мм раковые клетки обнаруживаются в
лимфатической системе у каждой 10-ой пациентки – как минимум, в 11% случаев).
Выделяют 2 основных пути лимфооттока от груди:

  • Подмышечно-подключичный;
  • Парастернально-межреберный.

На
первый путь приходится 75% всех случаев лимфогенного метастазирования, 20% на
второй путь, и 5% – для редких вариантов. Зачастую первым проявлением
злокачественной опухоли в груди может стать обнаружение «шишки» в подмышечной
области: нащупав увеличенный лимфатический узел, необходимо проявить
онконастороженность и сделать полное обследование.

Значение размера опухоли

Давно установлена взаимосвязь между размером опухоли, наличием метастазов и прогнозом заболевания.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdev

C.L. Carter и соавторы исследовали 24740 случаев рака молочной железы (РМЖ).

Результаты этих исследований еще раз подтвердили наличие достоверной корреляционной зависимости между выживаемостью, размером опухоли и наличием метастаза в лимфатических узлах.

РМЖ без метастазов в лимфатических узлах размером меньше 1 см в диаметре протекает клинически благоприятно и больным не требуется химиотерапия, а опухоли более 3 см в диаметре, как правило, агрессивнее и пациенты должны получать химиотерапию.

Однако решение вопроса о необходимости адъювантной химиотерапии у больных с опухолями от 1 до 3 см в диаметре зависит от целого ряда других прогностических факторов, которые в этой книге рассмотрены в других разделах.

Таблица 7. 5-летняя выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от размера опухоли и статуса лимфатических узлов (Nemoto Н. et al., 1980)

Размер опухоли, см Без метаста­зов в лимфо­узлах, % Метастазы в 1-3 лимфо­узлах, % Метастазы в {amp}gt;4 лимфо­узлах, %
0,1-0,5 99 95 59
0,6-1,0 98 94 54
1,1-2,0 86 87 67
2,1-3,0 92 83 63
3,1-4,0 86 79 57
4.0-5,0 85 70 53
{amp}gt;5,0 82 73 46

В табл. 7 представлены результаты исследования другой группы ученых. Установили, что размер опухоли становится более важным прогностическим фактором в сочетании с оценкой статуса лимфатических узлов. Так, опухоли малого размера в сочетании с метастазами в более 4 лимфатических узлах обусловливают довольно низкую 5-летнюю выживаемость.

И напротив, опухоли более 5 см в диаметре без метастазов в лимфатических узлах в 85% случаев не приводят к смерти. Наиболее низкий показатель выживаемости (46%) отмечают при сочетании признаков большого размера опухоли и большого количества метастатических узлов.

Давно отмечено, что метастазы чаще выявляют у пациенток с большими размерами опухоли. В табл. 8 представлены результаты исследования F.E. Silverstein и соавторов, показывающие прямую корреляционную зависимость между этими показателями.

Таблица 8. Частота выявления метастазов в лимфатических узлах в зависимости от размера РМЖ ( Silverstein F.E. et al., 1994)

Размер опухоли, мм Количество пациенток Наличие метастазов в лимфоузлах, %
Tis 189 0
Т1а ({amp}lt;5) 96 3
Т1b (6-10) 156 17
Т1с (11-20) 357 32
Т2 (21-50) 330 44
Т3 ({amp}gt;51) 92 60

Злокачественные опухоли малых размеров (менее 0,5 см в диаметре), к которым относят рак in situ и инвазивный, протекают клинически благоприятно и поэтому являются наиболее предпочтительной формой для скрининговой диагностики.

В хорошо информированном обществе, при условии работающей программы скрининга чаще выявляют рак малого размера. Однако, как видно из результатов F. Е. Silverstein и соавторов, в редких случаях и такие опухоли тоже могут метастазировать. P.P. Rosen и соавторы проследили 10- и 20-летнюю выживаемость пациенток с инвазивным протоковым и дольковым раком менее 1 см или специфическим — до 3 см в диаметре.

Отмечено, что 9% больных умирают в течение 10 лет после лечения и 13% в течение 20 лет. Поэтому, по-видимому, целесообразно пациенткам с опухолями малых размеров тоже проводить лимфаденэктомию (табл. 9).

Таблица 9. Взаимосвязь между размером РМЖ и безрецидивной выживаемостью больных (результат исследования 767 пациенток с РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (Rosen P.P. et al., 1993)

Размер опухоли 10-летняя выживае­мость, % 20-летняя выживае­мость, %
Инвазивный дольковый и протоковый рак {amp}lt;1,0 см или специальные гистологические варианты {amp}lt;3 см 91 87
Инвазивный дольковый и протоковый рак {amp}gt;1,0 см или специальные гистологические варианты {amp}gt;3 см 73 68

С учетом NIH Breast Cancer Consensus Conference (1990) у больных раком малого размера не рекомендуется проводить системную адъювантную терапию, поэтому важно в патологоанатомическом заключении указать размер опухоли.

Дооперационная классификация поражения лимфоузлов

По
результатам первичных исследований (УЗИ, ММГ, МРТ, ПЭТ) врач поставит
предварительный диагноз с обязательной формулировкой по системе TNM. Метастазы в лимфоузлы при раке молочной железы
определяются буквой «N» и разделяются
на следующие варианты:

  • N0 – отсутствует метастатическое
    поражение региональных лимфатических узлов;
  • N1 – с той же
    стороны, где опухоль в груди, обнаружены подмышечные узлы;
  • N2a – пакеты или конгломераты в подмышечной
    области (группа из нескольких лимфоузлов, спаянных между собой и плотно
    прикрепленных к тканям);
  • N2b – наличие внутригрудных узлов при
    отсутствии очагов в подмышечной области;
  • N3a – поражение подключичных лимфоузлов;
  • N3b – сочетание увеличенных подмышечных и
    внутригрудных лимфометастатических очагов;
  • N3c – наличие увеличенных лимфатических
    узлов в надключичной области.

Если
при пальпации и по результатам аппаратной диагностики не найдены метастазы в
лимфоузлы при раке молочной железы, то это вовсе не означает, что имеется
абсолютная гарантия отсутствия раковых клеток в лимфатической системе.

Морфология лимфоузлов

Для
точного диагностирования надо взять ткань узла для морфологического
исследования. Для этого используются следующие варианты:

  • биопсия
    сигнального (сторожевого) узла;
  • хирургическая
    эксцизия (иссечение);
  • экспресс-биопсия
    региональных узлов во время проведения органосохраняющей операции;
  • лимфодиссекция
    при радикальной операции.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertise

Врач-гистолог, используя все возможности морфологических, молекулярных и иммуногистохимических исследований, оценит состояние биопсийных и удаленных лимфатических узлов. По результатам проведенной морфологии диагноз может измениться в лучшую или худшую сторону. Префикс «p» перед буквой «N» означает, что это патогистологический диагноз. Выделяют следующие варианты диагноза:

  • pN0 – метастазы в
    лимфоузлы при раке молочной железы не выявлены;
  • pN0(i-) – отсутствие раковых клеток при гистологии и
    иммуногистохимии;
  • pN0(i ) – выявлены единичные атипические клетки;
  • pN0(mol-) – ни при морфологии, ни при молекулярно-биологическом
    исследовании нет РНК опухолевых клеток;
  • pN0 (mol ) – морфология отрицательна, но при молекулярной
    диагностике обнаружены РНК карциномы;
  • pN1mi – микрометастатическое поражение лимфоузлов;
  • pN1 – есть метастазы
    в 1-3 лимфоузлах;
  • pN2 – поражены 4-9
    лимфатических узлов;
  • pN3 – 10 и более
    метастатически пораженных лимфоузлов.

Метастазы в лимфоузлы при раке молочной железы прогностически неблагоприятны, но, имея полную информацию о карциноме и осознавая риск отдаленного метастазирования, врач выберет оптимальный объем хирургического вмешательства и эффективные схемы адъювантной химиотерапии.

Дооперационная классификация поражения лимфоузлов

Определение метастаза РМЖ в лимфатических узлах на пути лимфооттока чрезвычайно важно для установления стадии заболевания и назначения адекватного лечения, Только гистологическое изучение удаленных лимфатических узлов позволит выявить в нем метастаз. Радикальная мастэктомия и квадрантэктомия всегда сопровождаются лимфаденэктомией.

Но расширенная лимфаденэктомия увеличивает побочные действия после операции и повышает стоимость лечения. Применение лимфаденэктомии в нужном месте и необходимом объеме особенно важно в странах с большим удельным весом ранних стадий рака молочной железы. Так, в США только у 30% пациенток с РМЖ выявляют метастазы в лимфатических узлах.

Во многих странах Европы РМЖ T1N0V0 в последние годы составляет почти 80% всех случаев рака молочной железы. Поэтому решение вопроса о целесообразности применения лимфодиссекции в каждом конкретном случае актуально. К тому же исследование ближайшего к опухоли лимфатического узла на пути лимфооттока позволит патологоанатому фокусировать внимание на детальном исследовании 1-2 узла, выявить микромстастазы и правильно установить стадию заболевания.

Идея о нахождении лимфатического узла, который первым поражается метастазом, с помощью метки появилась в 1930-е годы. В 1960-х годы установили наличие первого и второго уровней лимфооттока. Результаты исследования M.V. Cabanas и соавторов карциномы полового члена (1977) обусловили вывод, что исследование биопсии первого (сторожевого) лимфатического узла на пути оттока лимфы от опухоли позволит решить вопрос о необходимости лимфодиссекции всей группы лимфатических узлов.

Интересно, что в начале исследователи сталкивались с некоторыми трудностями в проведении операции по выявлению сторожевого лимфатического узла, и только после популяризации этого метода и многочисленных тренировок подобные операции стали традиционными при РМЖ и меланоме.

Пограничные (сторожевые) лимфатические узлы выявляют с помощью красителя, контрастной радиографической или радиоактивной метки.

Техника этой операции состоит в том, что краситель или радиоактивная метка с помощью инъекции вводится в ткань вокруг опухоли на 3, 6, 9, 12 ч. Через несколько минут выполняют разрез в области лимфатических сосудов и, разъединяя ткани тупым путем, находят окрашенный лимфатический узел, а затем его удаляют.

Считается, что необходимо выполнить не менее 50 операций для приобретения нужного опыта, так как размозжение большого количества тканей в процессе поиска сторожевого лимфатического узла приведет к нарушению регионарного лимфатического тока и отеку верхней конечности.

К тому же краситель не поможет выявить сторожевой лимфатический узел, находящийся за пределами разреза в подмышечной области. Дренаж лимфы от молочной железы осуществляется не только в подмышечные лимфатические узлы, но и во внутригрудные, подключичные, надключичные, к тому же не всегда на стороне нахождения опухоли.

Хирург вводит радиоактивное вещество вокруг опухоли и ждет от 30 мин до 8 ч в зависимости от метки. Затем сканирует все потенциальные группы лимфатических узлов и маркирует их. Небольшие разрезы над горячими пятнами и разделение тупым путем тканей позволяет выявить сторожевой лимфатический узел.

Техника использования радиоактивной метки позволяет уменьшить операционный разрез и диссекцию тканей, в то же время идентифицировать пограничные узлы, расположенные вне обычного бассейна регионарного лимфооттока.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreators

Обзор литературы, опубликованной по этому вопросу, показывает, что наилучшие результаты получены при использовании радиоактивной метки. Уровень удачно выполненных биопсий сторожевого узла варьирует от 79 до 98%.

Наибольшее количество неудачных операций отмечали у пациенток в возрасте старше 50 лет с медиальным расположением РМЖ. Увеличение объема вводимой метки позволяло снизить вероятность неудачных операций. В случаях когда горячие точки не определяются, обязательно показана лимфаденэктомия.

В среднем в 6% случаев пограничные лимфатические узлы выявляют вне подмышечной области и в 8% — вне первого уровня лимфатических узлов.

Общая точность предсказания статуса лимфатических узлов по исследованию сторожевого узла составляет в среднем 96%, а чувствительность — 93%. Следовательно, около 7% случаев отмечают ложнонегативные пограничные лимфатические узлы.

Часто только пограничные лимфатические узлы содержат метастазы (48%).

D.N. Krag и соавторы опубликовали результаты многоцентрового исследования сторожевого лимфатического узла с помощью радиоактивной метки — 4 мл коллоида, меченного технецием-99м.

Горячее пятно выявляли с помощью гамма-датчика. В исследование участвовали 11 хирургов различных медицинских центров, включая 443 пациентки. У всех больных после биопсии сторожевого узла проводили лимфаденэктомию.

Результаты исследования показали, что точность метода сторожевого лимфатического узла составила 97%, специфичность — 100%. В 8% случаев пограничный узел находился вне подмышечной области и в 11 % — до первого уровня аксиллярных лимфатических узлов.

В условиях все более широкого исследования сторожевого лимфатического узла с помощью радиоактивной метки возникает вопрос о мерах предосторожности в работе патологоанатома, исследующего препарат молочной железы, и медперсонала.

Считается, что такое исследование безопасно, так как излучение сопоставимо с фоновым. Тем не менее беременные сотрудницы должны быть отстранены от работы с этими препаратами, а также от ухода за больными. При использовании технеция-99м радиоактивный фон нормализуется в течение суток.

• обращаться с препаратом молочной железы как можно меньше в первое время доставки в лабораторию;• фиксацию препарата проводить в течение 24 ч в отдаленном месте;• обязательно мыть тару, в которой был доставлен препарат.

Сторожевые лимфатические узлы, поступившие на исследование в патологоапатомическую лабораторию, должны быть маркированы, в направлении (в целях безопасности персонала лаборатории) указывают радиоактивное вещество, примененное для метки.

Пограничный лимфатический узел необходимо исследовать полностью, так как исследование только половины лимфатического узла не выявляет 20% метастазов. Лимфатический узел разрезают полностью с интервалом 2 мм и готовят гистологические препараты.

Клиническое значение исследования серийных срезов и применение иммуногистохимического исследования с цитокератинами остается еще недоказанным и не является обязательным, хотя позволяет выявить микрометастазы.

Не рекомендуется также проводить исследование замороженного среза сторожевого лимфатического узла, так как считается, что часть ткан и будет безвозвратно потеряна на ноже криостата. Целесообразней проводить цитологическое исследование мазков или отпечатков срезов лимфатического узла. Цитологическая техника позволяет определить около 65% метастатических сторожевых лимфатических узлов.

В патологоанатомическом заключении должно быть указано общее количество исследованных лимфатических узлов, из них — количество лимфатических узлов с метастазами. Необходимо также отдельно описать состояние сторожевого лимфатического узла.

Большинство исследователей пришли к выводу, что совокупность данных о размере опухоли, статусе лимфатических узлов и степени гистологической дифференцировки важны для разделения пациентов на группы хорошего, среднего и плохого клинического прогноза заболевания.

Расчет Ноттингемского прогностического индекса (НПИ) производят следующим образом (Galea et al. Breast Cancer Res. Treat. 1992; 22: 207-219).

НПИ = 0,2 x размер опухоли (см) стадирование лимфатических узлов по признаку наличия метастаза (1-3 балов) G (гистологическая дифференцировка рака, 1-3 балла)

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

НПИ менее 3,4 — группа хорошего прогноза (около 29% всех случаев рака молочной железы, 15-летняя выживаемость — 80%).

НПИ 3,4-5,4 — группа среднего прогноза (около 54% всех случаев РМЖ, 15-летняя выживаемость — 42%).

НПИ более 5,4 — группа плохого прогноза (около 17% всех случаев РМЖ, 15-летняя выживаемость — 13%).

Существует два способа стадирования статуса лимфатических узлов. Первый способ предложен раньше и считается классическим.

Классический способ стадирования лимфатических узлов: метастазы в лимфатических узлах не определяют — 1 балл

• в проксимальных аксиллярных лимфатических узлах — 2 балла• в подключичных, надключичных или внутригрудных — 2 балла• в нескольких группах лимфатических узлов — 3 балла• в дистальных аксиллярных лимфатических узлах — 3 балла

Второй способ более простой и широко используется в практике, так как не всегда хирург маркирует лимфатические узлы, а исследование немаркированных препаратом лимфатических узлов не позволяет разделить их на анатомические группы.

Метастазы в лимфатических узлах не определяют 1 балл.

• в 1-3 лимфатических узлах — 2 балла• в 4 и более — 3 балла.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия про рак
Adblock detector