Золедроновая кислота инструкция по применению при остеопорозе

Фармакологическое действие

Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам, которые оказывают избирательное селективное действие на костную ткань, ингибируя активность остеокластов и препятствуя высвобождению кальция. Вещества этого класса (бисфосфонаты) похожи по своим основным свойствам с минерализованными костными волокнами, что может частично объяснить селективность действия препарата; при этом на сегодняшний день механизм угнетения костной резорбции не до конца понятен.

Противоопухолевое свойство обусловлено не только блокированием костных макрофагов и препятствованием фагоцитоза, но и индуцированием апоптоза остеокластов. При гиперкальциемии, спровоцированной злокачественной опухолью, золедронат ускоряет выведение кальция и фосфора из организма, а также снижает их уровень в крови.

Клинические исследования, проводившиеся при участии 185 добровольцев, показали, что скорость введения инъекционного раствора влияет на вероятность возникновения побочных эффектов, в числе которых различные патологии печени и почечная недостаточность. При увеличении длительности процедуры введения с 5 до 15 минут риск негативных реакций значительно снижался.

Нормализация уровня кальция в крови происходила, в большинстве случаев (у 88% пациентов), через 10 дней после первых инъекций. При этом зафиксирована наиболее эффективная концентрация действующего компонента — 4 мг; повышение дозировки до 8 мг не оказывало дополнительного терапевтического эффекта на здоровье больного, зато приводило к появлению гепатотоксическим и нефротоксическим эффектам.

Пациентам, имеющим костные метастазы, обильные опухоли (в том числе рак предстательной железы, миеломную болезнь и рак молочной железы), препарат вводился на протяжении 9, 12 или 15 месяцев в зависимости от патологии ежедневно в дозировке 4 мг. Зафиксировано уменьшение риска возникновения вторичных осложнений костной системы (33% у пациентов, проходящих терапию золедронатом, 44% — без прохождения таковой), а также других негативных эффектов типа болевого синдрома или частых переломов.

Концентрация препарата в крови резко увеличивается после начала инфузии; C-max наблюдается в конце введения инъекции, после чего происходит трёхфазное снижение концентрации в сыворотке крови. Показатели связываемости с белками крови — от 22% до 40%. Золедронат угнетает активность ферментов семейства P450, в результате чего не подвергается метаболическим процессам.

Вывод из организма осуществляется при помощи почек в три фазы: в первых двух этапах вещество выводится из гемоциркуляции с периодами полувыведения 14 минут и 70 минут, длительность третьего этапа выведения — 146 часов. Препарат не накапливается в организме при повторных введениях с интервалом в 28 дней. Показания общего плазменного клиренса — в районе 2,54 — 7,54 л/ч.

После первых суток концентрация препарата в моче составляет от 23% до 55%; оставшееся вещество высвобождается значительно позже, так как происходит его связывание с костной тканью. В кале выводится не более 3%.

Лечебные свойства бисфосфонатов

Кислота селективно влияет на обмен веществ в структурах опорно-двигательной системы. Механизм действия In vitro подтверждается снижением остеорезорбции. Под воздействием соединения подавляется деятельность остеокластов и усиливаются процессы их естественной смерти. Работа этих клеток заключается в разрушении костных элементов. Золедронат не позволяет фагоцитам разъедать минерализованную ткань костей.

Резкая активация остеокластов происходит под влиянием онкогенных активирующих факторов. Из разрушенной костной ткани в плазму крови проникают ионы кальция. Гиперкальциемия вызывает увеличение объема выделяемой мочи, развивается дегидратация тканей с продолжающимся нарастанием показателя минерала в крови.

Клинические многоцентровые исследования доказали противораковую активность вещества. Препарат подавляет ангиогенез опухоли, задерживает ее рост и оказывает выраженный обезболивающий эффект при костных метастазах. Совместное применение лекарства с противоопухолевыми препаратами усиливает цитостатическое действие.

Изучение влияния золедроната при раке груди подтвердило уменьшение частоты костного метастазирования. Крупные исследования на больных с множественной миеломой и инвазиями одиночных опухолей (простаты, почек, кишечника и другие) выявили снижение риска разрушения костной ткани. Оценку проводили по следующим показателям: частота патологических переломов и компрессии спинного мозга, необходимости лучевой и хирургической терапии на костях.

Основные противопоказания

Селективное воздействие бисфосфоната на костную ткань позволяет его использовать как вспомогательный компонент терапии различных тяжёлых патологий. Также препараты на основе золедроновой кислоты могут применяться для облегчения диагностики в некоторых случаях. Основными показаниями по применению являются:

  1. Остеопороз и его разновидности, в том числе сенильный и постменопаузный остеопороз для повышения минеральной плотности костных тканей, а также его профилактика у больных остеопенией.
  2. Наличие остеолитических очагов, а также множественная миелома.
  3. Гиперкальциемия, возникшая на фоне роста злокачественных опухолей.
  4. Остеолитические, смешанные, остеобластические костные метастазы новообразований (показана комплексная терапия).
  5. Снижение риска компрессии головного мозга, переломов, а также снижение потребности хирургических вмешательств и лучевой терапии.
  6. Деформирующий остеит.
  7. Лечение отдельных последствий после приёма глюкокортикостероидных препаратов (в том числе и вызванный ими остеопороз).

Стандартным противопоказанием для приёма препарата является индивидуальная непереносимость и повышенная чувствительность к компонентам лекарства (в том числе и к бисфосфонатам). Приём также запрещён для лиц младше 18 лет, так как безопасность медикамента для этой возрастной группы клинически не установлена. К списку необходимо добавить следующие факторы:

  • гипокальциемия, а также другие тяжёлые нарушения минерального обмена;
  • тяжёлая почечная недостаточность (при показателях креатинового клиренса меньше 30 мл/мин);
  • беременность и период грудного вскармливания.

Побочные эффекты

В большинстве случаев золедроновая кислота и препараты на её основе хорошо переносятся пациентами; при этом характер негативного отклика организма на введённое лекарство зависит от патологии, а также от общего состояния самочувствия больного.

В результате клинических исследований у некоторых пациентов наблюдались так называемые симптомы острой фазы, в числе которых были гриппоподобный синдром, общая вялость и слабость, мышечные боли и озноб. Подобная симптоматика отмечалась у 44% пациентов, находившихся под медицинским наблюдением; после нескольких дней симптомы прекращались сами собой. За время исследований встречались следующие побочные эффекты:

  1. ЦНС. Парестезия, возникновение головных болей, синдрома вертиго и головокружения, расстройство (извращение) вкуса, повышение чувствительности зубов, сонливость, нарушения сна, тремор и судорожные реакции. В некоторых случаях — тетания и кинестезия. Редко — инсомния, депрессивный синдром, спутанность сознания, возбуждение.
  2. ЖКТ. Появление тошноты, позывы к рвоте, частая диарея либо запор, абдоминальный болевой синдром, стоматит, диспепсия.
  3. Мочевыделительная система. Дисфункция почек, возникновение протеинурии, гематурии.
  4. Дыхательные пути. Интерстициальные болезни лёгких, кашель, одышка, диспное, а также появление бронхоспазмов.
  5. Сердечно-сосудистая система. Резкие перепады давления, аритмия, брадикардия, циркуляторный коллапс, фибрилляция предсердий (при наличии в анамнезе сопутствующих патологий).

Проблемы в органах

Золедроновая кислота инструкция по применению при остеопорозе

Чаще всего пациенты жаловались на лихорадочные симптомы, а также на болезненные ощущения в месте инъекции (включая зуд, последующее раздражение кожи и другие побочные эффекты). Золедроновая кислота в отдельных случаях может вызвать у больного гипомагниемию, гипофосфатемию, а также увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Возникают проблемы и в других системах и органах:

  1. Кроветворение и лимфатическая система. Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, панцитопения (в редких случаях).
  2. Органы зрения. Нечёткость зрения, конъюнктивит, увеит, эписклерит.
  3. Иммунная система. Появление гиперчувствительности, ангионевротических отёков. В отдельных случаях зафиксировано возникновение анафилактического шока.
  4. Кожные покровы. Повышенное потоотделение, сопровождаемое зудом. Редко — дерматит, дерматоз, псориаз, эриматозная и макулярная сыпь.
  5. Соединительная и костно-мышечная ткань. Частые появления боли в костях и суставах, ухудшение суставной подвижности, неврологические заболевания (миалгия, артралгия), судороги. Отмечались случаи возникновения остеонекроза челюсти, также встречался остеонекроз бедренной и тазовой кости у отдельных онкологически больных пациентов, перенёсших лучевую и химиотерапию.

Применение золедроновой кислоты обусловлено способностью подавлять активность остеокластов и разрушение костной ткани. Основная область применения:

  1. Лечение злокачественных новообразований. Препарат уменьшает резорбцию тканей при ее повреждении онкогенными метастазами. Костная инвазия характерна для миеломной болезни, онкологических заболеваний груди и простаты. При некоторых видах рака вырабатывается белок с паратиреоидной активностью, который индуцирует функцию остеокластов. Золедронат ингибирует работу остеокластов, обладает цитостатическим действием по отношению к этим клеткам. Применение препарата позволяет уменьшить злокачественную гиперкальциемию, снижает необходимость в лучевом и хирургическом лечении. Золедронат оказывает обезболивающее действие при онкогенном поражении костей, патологических переломах, сдавливании спинного мозга, более эффективен при остеолитических повреждениях, чем при остеобластических.
  2. Лечение остеопороза. Средство снижает гиперкальциемию, уменьшают деминерализацию костной ткани. Исследования подтвердили эффективность при болезни Педжета, остеопорозе у женщин в период постменопаузы, снижении минеральной плотности кости у мужчин, после приема глюкокортикостероидов. Предотвращает патологические переломы в старшей возрастной группе, а также после травм проксимального отдела бедренной кости. Применяется для уменьшения гиперкальциемии при вторичном остеопорозе.
  3. Диагностика заболеваний. С этой целью используют радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота. Применение соединения в остеосцинтиграфии позволяет выявить костные метастазы рака и оценить степень повреждения тканей, а также провести дифференциальную диагностику с неонкогенным поражением.

Механизм действия

Распределение препарата в организме при остеопорозе и болезни Педжета не изучено.

Внутривенное вливание при онкологических заболеваниях вызывает резкое повышение количества препарата в сыворотке крови с пиком в конце введения. Золедронат выводится через почки без трансформации, в кале определяется не более 3% соединения. По истечении суток сывороточная концентрация не превышает 1% (Т1/2 0,24 – 1,87 ч). Период полувыведения остаточного вещества составляет 146 часов. Около 70% соединения в крови циркулирует в несвязанном состоянии.

Скорость выведения не меняется от концентрации вещества, но коррелирует с клиренсом креатинина. Росто–весовые значения не меняют этот показатель. Почечная недостаточность средней и тяжелой степени уменьшают клиренс кислоты до 72 и 37% соответственно. Болезни гепатобилиарной системы не модифицируют метаболизм препарата.

Средство обладает высоким сродством к остеоцитам. Через сутки после введения лекарства 39±16% определяется в моче, остальная часть проникает в костную ткань. Выделение препарата из костей происходит медленно.

Лекарственное взаимодействие

Любая комплексная терапия должна назначаться и контролироваться лечащим врачом. Одновременно с золедроновой кислотой могут быть назначены анальгетики, антибиотики, а также противоопухолевые лекарственные препараты. Изучены следующие взаимодействия при совместном приёме медикаментов:

  1. Сочетание золедроната с петлевыми диуретиками (на основе фурасемида, этакиновой кислоты, буметанида) может привести к гипокальцемии.
  2. Включение в терапию кальцитонина и аминогликозидов снижает уровень кальция в крови на длительный срок, поэтому во время терапии необходимо с осторожностью принимать эти препараты. Также при этом рекомендовано медицинское наблюдение за состоянием пациента.
  3. Сопутствующее применение бисфосфонатов повышают вероятность возникновения остеонекроза челюсти (это же относится и к применению ингибиторов ангиогенеза).
  4. Кальцийсодержащие растворы (в частности, раствор Рингера) фармацевтически несовместим с золедроновой кислотой.
  5. Препараты, оказывающие нефротоксическое воздействие. Возрастает риск нарушения функций почек.

Возможные ограничения

Препарат имеет строгие показания к применению. Действие вещества не зависит от возрастных и росто-весовых данных, но лекарство не рекомендовано к использованию в следующих случаях:

  1. Снижение фильтрационной функции почек с уровнем клиренса креатинина ниже 30 мл/мин.
  2. Возраст до 18 лет.
  3. Беременность и период грудного кормления.
  4. Реакция гиперчувствительности к составляющим препарата и лекарствам из этой группы.

Препарат относится к категории D по классификации FDA. Высокая эмбриотоксичность доказана при испытаниях на животных. Нет сведений о проникновении лекарства в женское молоко. С осторожностью назначают при легком и среднем снижении функции почек, тяжелой недостаточности печени, выраженной дегидратации, аллергических заболеваниях с гиперреактивностью на средства НПВС-ряда (бронхиальная астма, полипоз носа), с одновременным приемом следующих лекарственных средств:

  • кальцитонина;
  • лекарств для подавления ангиогенеза;
  • диуретиков;
  • препаратов, усиливающих выведение кальция через почки;
  • лекарств с токсическим воздействием на ткань почек, в том числе антибиотиков аминогликозидной группы.

Важно соблюдать рекомендации по приготовлению препарата, его введению и хранению.

Особые указания

Гиперкальциемия, возникшая вследствие злокачественной опухоли, требует проведения дегидратации организма перед тем, как начинать терапию. Рекомендуется регулярно наблюдать за содержанием кальция, креатинина, магния, гемоглобина, гематокрита и фосфора в крови. Так как есть вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС (головокружение, сонливость), пациентам на время приёма рекомендован отказ либо ограничения в следующих видах деятельности и бытовых моментах:

  • вождение автотранспортных средств и управление механизмами;
  • профессии, связанные с высокой психической нагрузкой, а также требующие повышенной концентрации внимания;
  • посещение стоматолога при выраженной фобии, а также для инвазивных вмешательств, при этом гигиенические и диагностические процедуры полости рта не являются опасными.

Случаи передозировки препаратом очень редки; симптоматика при этом схожа с превышением дозы других лекарственных препаратов (тошнота, боль в брюшной области, головокружение). Лечение передозировки должно проходить в медучреждении с введением глюконата кальция, сульфата магния и прочих средств.

Инструкция по применению

Инфузии препарата производят внутривенно капельно или в виде подачи непосредственно в остеолитическую область. Вливание раствора комнатной температуры осуществляется в течение 15 минут в дозировке 4 мг. Повторное применение препарата производят через 3–4 недели при повреждении костей опухолевым ростом (множественная миелома, метастазы солидных опухолей).

Коррекцию дозы делают при превышении креатинина сыворотки 400 мкмоль/л. При клиренсе 50–60 мл/мин золедроновую кислоту вводят в объеме 4,4 мл (3,5 мг) концентрата, уменьшение клиренса креатинина до 40–49 мл/мин и 30–39 мл/мин требует снижения введенного лекарства до 4,1 мл (3,3 мг) и 3,8 мл (3 мг) соответственно.

Повторные введения препарата откладываются в случае подавления функции почек:

  • при превышении уровня креатинина на 0,5 мг/дл от начальной величины до 1,4 мг/дл;
  • при превышении уровня креатинина на 1 мг/дл от начальной величины свыше 1,4 мг/дл.

Терапию возобновляют при определении сывороточного креатинина на уровне /-10% от начального.

Одновременно с соединениями бифосфонатов рекомендовано назначение внутрь препаратов кальция 0,5 г/сут и холекалциферол 400 МЕ/сут. Профилактика дегидратации осуществляется парентеральным вливанием физраствора. Коррекцию дозировок по возрасту не производят.

Условия приготовления инфузионных растворов:

  1. Разведение лекарственного средства производят в стерильных условиях.
  2. Для разведения используют только физиологический раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.
  3. Не применяют для растворения кальцийсодержащие жидкости и раствор Рингера.
  4. Готовый раствор можно использовать только в течение суток (температура хранения 2… 8°C).

Способы приготовления растворов:

  • концентрат разводят в 0,1 л растворителя;
  • в лиофилизат добавляют 5 мл дистиллированной воды с последующим разведением в 50 мл растворителя.

Рекомендации к приёму

В силу строгих указаний относительно времени введения, а также специфических особенностей приготовления инфузионного раствора, процедуру должен проводить только опытный врач. В большинстве случаев за один приём вводится не более 8 мг препарата (чаще — 4 мг). Процедура длится минимум 15 минут при помощи капельницы; дозировка зависит от анамнеза больного, а также его самочувствия:

  1. При гиперкальциемии — 4 мг за один приём. Повторная процедура должна проходить не меньше, чем через неделю после первой инфузии. При слабой восприимчивости организма, а также в случае обострения болезни дозировку могут повысить до 8 мг. Интервал между приёмами определяет врач.
  2. При костных метастазах и миеломной болезни дозировка составляет 4 мг. Инфузию следует повторять раз в 3−4 недели, при этом общее время такой терапии может составлять около года. Помимо этого, согласно инструкции по применению, рекомендован приём кальциевых препаратов (перорально), витамин D и поливитамины.
  3. При почечной недостаточности на фоне других патологий. При показателях креатинового клиренса в 60 мл/мин, дозировка за одну инфузию должна составлять 4 мг. При меньших значениях (50,40 и 30 мл/мин) назначаются 3.5, 3.3 и 3 мг соответственно.

Золедроновая кислота инструкция по применению при остеопорозе

В период лечения золедроновой кислотой крайне важно пить много жидкости (для поддержания диуреза на уровне 2 литров в сутки). Пациенту настоятельно рекомендуется сообщать врачу о дискомфорте либо болевом синдроме в области паха или бёдер в связи с возможным риском получения неполного перелома бедренной кости.

Побочные действия

При определении нежелательных последствий после применения лекарства учитывают все отзывы пациентов в процессе введения и после лечения. Основные побочные эффекты, выявленные за все время существования препарата:

  1. После инфузии препарата возможно развитие гриппоподобного состояния: лихорадка, головная боль, артралгия и миалгия.
  2. Расстройство работы пищеварительного тракта (рвота, диарея, тошнота).
  3. Аллергические реакции и обострение бронхиальной астмы.
  4. Нарушение работы почек.
  5. Усиление нефротоксичности с увеличением дозы до 8 мг или при совместном назначении лекарств с негативным влиянием на почки.
  6. Гипокальциемия.
  7. Дегидратация.
  8. Остеонекроз челюсти и других костей (редко).

Данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости лекарства в большинстве случаев.

Стоимость и аналоги

Лекарственные формы золедроновой кислоты стоят от 10 000 до 12 000 рублей за 1 флакон 4 мг. Цена препарата часто бывает снижена по акциям в интернет-магазинах и аптеках, можно найти лекарство по 5 000 за флакон. Стоимость средства не высока по сравнению с другими препаратами из группы бифосфонатов. Флакон Динатрия памидроната предлагают по цене от 18 000 до 50 000 рублей.

Золедроновая кислота (цена за 4 мг в среднем составляет около 2800 рублей за упаковку) является относительно недорогим препаратом в своей ценовой категории. При этом на сегодняшний день не так просто найти именно этот препарат — существует множество дженериков, имеющих общее действующее вещество. Их стоимость может варьироваться от 2000 до 20000 рублей. К наиболее распространённым дженерикам лекарства — практически все показания к применению аналогичны с оригинальным средством — относятся:

  • Золерикс — препарат является, возможно, самым экономичным вариантом — от 1400 рублей;
  • Верокласт — от 3500 рублей;
  • Резокластин — за упаковку придётся отдать 4900 рублей;
  • Золедрэкс лиофилизат — 5000 рублей;
  • Резорба — около 6000 рублей;
  • Зомета — 11000 рублей и выше;
  • Акласта — 18000 рублей.

Полноценные аналоги с другим действующим веществом должен назначать врач в зависимости от анамнеза пациента. При остеопорозе, к примеру, могут быть назначены таблетки Алендон, Осталон, Аредиа, Остемакс и Фосамакс, которые оказывают на костную ткань схожий с золедроновой кислотой эффект. Памиред, Памиредин и Помегара могут употребляться в комплексной противоопухолевой терапии, а медикаменты типа Бандрона, Бонефоса и Бондроната оказывают благотворное влияние при гиперкальциемии.

Препараты на основе золедроновой кислоты

Спедство было разработано в лаборатории Новартис. Современный фармацевтический рынок предлагает следующие препараты золедроновой кислоты для лечения: Акласта, Блазтера, Резорба, Золерикс, Верокласт, Золедронат-теву, Резокластин фс.

Для проведения остеосцинтиграфии рекомендуется применение кислоты, меченой радиоактивным технецием, например, Резоскан 99mTc.

Отзывы пациентов и врачей

Золедроновая кислота в онкологии — отзывы пациентов, в массе своей, это подтверждают —зарекомендовала себя как довольно эффективный препарат, который оправдывает затраченные средств. Больные отмечают значительное снижение болевых синдромов, а также, что немаловажно, редкое проявление серьёзных побочных эффектов.

Однако наблюдаются и некоторые негативные отзывы пациентов: золедроновая кислота дорого стоит, а вот улучшения состояния как не было, так и нет. Помимо этого, после капельницы высока вероятность появления лихорадочного и гриппоподобного состояния, о чём сказано в инструкции по применению. Подобные ощущения на фоне тяжёлой болезни также способствуют желанию выбрать более «спокойный» и переносимый вариант.

К сожалению, я получил практически полный спектр побочных эффектов после терапии с золедронатом. Сначала было облегчение — препарат хорошо снимает боль — однако потом у меня стали болеть почки, затем печень. Я бы не рекомендовал пользоваться этим лекарством, хотя, может быть это только у меня так.

Игорь, пациент

У меня остеопороз уже несколько лет. Несколько месяцев назад врач назначил мне препарат на основе золедроновой кислоты. Могу сказать честно — мне лучше! Из «побочек» у меня была разве что диарея и головная боль, а общее состояние изменилось в позитивную сторону. Могу дать совет: перед процедурой лучше выпить побольше воды, тогда и самочувствие будет лучше (но это тоже только с согласия врача).

Полина, пациентка

Испугалась цены, когда просматривала в интернете. Поискала аналоги — поняла, что зря я в начале пугалась. Пока не могу сказать ничего определённого о препарате, так как под капельницей была всего два раза; особого улучшения нет, но и жутких побочных эффектов, слава богу, тоже не испытала.

Елена, пациентка

Препараты на основе золедроновой кислоты очень эффективны. Однако сложно объяснить пациенту, что на последних стадиях рака мало какое лекарство сумеет нормальным образом подействовать. А так — я своим пациентам назначаю этот препарат строго по необходимости.

Владимир, врач

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия про рак
Adblock detector